Nowości w serwisie

Zespół Silvera-Russella (SRS)

            Na wstępie należy zaznaczyć, że zespół ten bardzo rzadko wiążę się z występowaniem poważnych wad rozwojowych i zazwyczaj nie ma ciężkiego przebiegu.

 

Częstość występowania

Od 1:50 000 do 1: 100 000 dzieci rodzi się z SRS.

 

Podłoże genetyczne

Obecnie wyróżnia się kilka genów, w których występuje mutacje związane z występowaniem charakterystycznych cech fenotypowych tego zespołu. Należą do nich:

  • U około 10% pacjentów występują zmiany w chromosomie 7 pod postacią matczynej jednorodzicielskiej disomii chromosomu 7 (dziecko posiada dwa chromosomy identyczne z tymi jakie ma matka, a żadnego takiego jaki ma ojciec. Pojawia się pytanie czym różnią się ojcowskie i matczyne chromosomy, otóż różnica polega na wzorze metyzacji – w chromosomie od matki inne geny są nieaktywne to znaczy połączone z grupami metylowymi niż w chromosomie ojcowskim. Zjawisko to nosi nazwę imprintingu genomowego. Spotykane są też różnego rodzaju delecje oraz duplikacje w obrębie chromosomu 7.
  • Zmiany w regionie 11p15.5 (krótkie ramie chromosomu 11) stwierdza się w 30-50% przypadków. Zazwyczaj mamy do czynienia z hipometylacja (za mało grup metylowych) ojcowskiego chromosomu. Część tych błędów pojawia się dopiero na etapie formowania się płodu. W regionie 11p15.5 znajduje się centrum imprintingowe 1 (IC1) są to geny niezwykle ważne dla regulacji ekspresji (czyli procesu odczytywania genu i wytworzenia jego produktów) IGF2 (gen kodujący czynnik wzrostu kluczowy dla rozwoju płodu) oraz H19 (fragment niekodujący). Hipometylacja IC1 prowadzi do wzmożonej ekspresji H19 i wyciszenia IGF2 (czyli odwrotnie niż być powinno) co prowadzi do zaburzeń wzrostu i rozwoju płodu oraz łożyska. W literaturze opisuje się również delecje i duplikacje w regionie 11p15.5
  • W literaturze wymieniane są również mutacje dotyczące chromosomów 1, 8, 17, 15.

Zespól Silvera-Russella jest zróżnicowany pod względem rodzaju występujących zmian genetycznych jak i sposobu ich dziedziczenia. Bardzo rzadko odnotowuje się występowanie rodzinne. U części chorych nie jesteśmy w stanie określić jaka mutacja odpowiada za SRS.

 

Korelacja genotypowo – fenotypowa

SRS występuje z różnym nasileniem objawów, które zależą od mechanizmu molekularnego powodującego SRS. Hipometylacja (a tym sam większa ekspresja) H19 wiąże się z występowaniem częstszych zmian w obrębie kości: skolioza, zrośniecie palców, większa dysproporcja w długości kończyn, zmiany w stawie łokciowym.

Większe trudności w nauce i zaburzenia rozwoju mowy częściej spotykane są u dzieci z matczyną disomia chromosomu 7.

 

Badania genetyczne

Możliwość wykonania badań genetycznych w kierunku SRS oferuje kilaka ośrodków w Niemczech, Czechach oraz w Polsce m.in. Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie, w Zakładzie Genetyki PAM w Szczecinie a także w kilku komercyjnych labolatoriach.

 

Opis kliniczny i przebieg choroby

Noworodki i niemowlęta

Dziecko rodzi się z niską masą urodzeniowa zazwyczaj nieprzekraczającą 2500 gram oraz mniejszą długością ciała w stosunku do tygodnia ciążowego co jest związane z opóźnieniem wzrostu wewnątrzmacicznego. Wymiary głowy są prawidłowe co przy malutkim ciele może dawać obraz pseudowodogłowia (obraz bardzo typowy). U noworodków ciemiączka są szerokie i zarastają się z pewnym opóźnieniem. Stwierdza się asymetrię w budowie ciała, głównie twarzy i kończyn, będąca wynikiem hemihipotrofii (niedorozwoju połowicznego) wewnątrzmacicznej. Występują dysproporcje wielkości twarzoczaszki w stosunku do mózgoczaszki – mała trójkątna twarz z niedorozwiniętą żuchwą (mikrognacja). U niemowląt widoczne niebiesko zabarwione białkówki, wydatne czoło, małe wąskie usta z kącikami skierowanymi ku dołowi. Spotyka się zakrzywienie (klinodaktylia) małego palca z hipoplazja (niedorozwojem) jego środkowego lub dystalnego paliczka, zgięcie V palca (kamptodaktylia), zrośnięcie (syndaktylia) II i III palca stopy. U dzieci z SRS mogą występować wady wrodzone serca, wady układu moczowo-płciowego jak nerka podkowiasta, wodonercze, zastawka cewki tylnej (fałd błony śluzowej w cewce moczowej głównie u chłopców utrudniający oddawanie moczu), spodziectwo(ujście cewki moczowej znajduje się na dolnej stronie prącia) czy niezstąpienie jader do moszny (wnętrostwo). Czasem na skórze znajdują się plamy barwy kawy z mlekiem (tzw. plamy café au lait). Mogą pojawić się problemy przy karmieniu dziecka związane z występującą czasami hipotonią (zmniejszone napięcie mięśniowe) i mikrognacją.

Diagnoza zespołu Silver-Russell opiera się na stwierdzeniu występowania wyżej wymienionych cech, pogrupowanych w kryteria.

Kryteria duże:

  • niska masa urodzeniowa
  • opóźniony wzrost wewnątrzmaciczny
  • pseudowodogłowie
  • asymetria w budowie ciała

Kryteria małe:

  • trójkątna twarzy (typowa dysmorfia twarzy)
  • wydatne czoło
  • klinodaktylia V palca
  • mała rozpiętość rąk z prawidłowym stosunkiem długości części ramiennej do łokciowej

Rozpoznanie SRS stawia się u osób spełniających 3 kryteria duże lub 2 duże i 2 małe.


Dzieci

U dzieci z SRS stwierdza się następujące cechy (przy czym należy pamiętać o tym ze nie wszystkie cechy występują u wszystkich dzieci z SRS).

1. Dysmorfia twarzy :

  • trójkątny kształt twarzy,
  • wąska środkowa część twarzy,
  • wysokie, szerokie i wypukłe czoło,
  • długie szpary powiekowe, długie rzęsy,
  • okrągły wierzchołek nosa,
  • wargi skierowane kącikami w dół z wąską czerwienią wargi górnej, a czasem także dolnej,
  • mały podbródek, tyłozgryz, zwężenie łuków zębowych i stłoczenie zębów, zęby nieprawidłowej wielkości i kształtu
  • nieprawidłowo osadzone, zwykle odstające małżowiny uszne,

2. Wzrost i proporcje ciała:

Wzrastanie jest zazwyczaj opóźnione z powodu niedoboru hormonu wzrostu. Dzieci są zazwyczaj mniejsze od rówieśników i dorastają do ok. 150cm . Suplementacja hormonu wzrostu zazwyczaj nie przynosi oczekiwanych efektów. U niektórych dzieci stwierdza się nagły skok wzrostu w późnym dzieciństwie. Utrzymuję się asymetria ciała w zakresie twarzy i kończyn (różna długość mogąca wymagać leczenia chirurgicznego). Może wystąpić wcześniejsze dojrzewanie. Rozwój ruchowy jest prawidłowy.

3. Rozwój psychiczny i zachowanie:

Dzieci z zespołem SRS zazwyczaj mają normalny poziom inteligencji. Mogą występować w późniejszym okresie problemy w nauce (szczególnie jeżeli chodzi o języki i arytmetykę), trudność w skupieniu uwagi, zaburzenia koordynacji wzrokowo-ruchowej, zaburzenia zachowania, nadmierna ruchliwość. Problemy te najprawdopodobniej są związane ze słabym odżywieniem (dzieci nie czują głodu nie chcą jeść, problemy z karmieniem związane z hipotonia i mikrognacja) i hipoglikemią.

4. Wady przewodu pokarmowego i zaburzenia metaboliczne:

Spotyka się: wsteczny odpływ (refleks) żołądkowo-przełykowy (GERD), zwężenie odźwiernika, jelit lub odbytu. Problemy z żuciem (mała szczeka), jadłowstręt.

Występująca hipoglikemia jest związana z obniżonym poziomem hormonu wzrostu i zaburzeniami odżywiania. Manifestuje się ona m.in.: niepokojem ruchowym i nadmiernym poceniem.

5. Układ ruchu (kostno-szkieletowy):

  • dysproporcja długości kończyn i mogąca z niej wyniknąć skolioza
  • klinodaktylia, kampodaktylia, syndaktylia
  • asymetria twarzy, tułowia
  • opóźniony rozwój kostny
  • płaskostopie

6. Wady układu moczowo-płciowego:

  • spodziectwo, wnętrostwo
  • wady nerek, zastawka cewki tylnej


Dorośli

Wzrost u osób dorosłych jest znacznie poniżej przeciętnej, w granicach 140- 152cm. Osoby z SRS dobrze sobie radzą w życiu dorosłym, z reguły nie potrzebują żadnej opieki. Cechy dysmorficzne widoczne szczególnie we wczesnym dzieciństwie z czasem stają się mniej wyraźne. Płodność jest zachowana.

 

Diagnostyka różnicowa

  • FAS – alkoholowy zespół płodowy
  • zespół Dubowitza,
  • zespół Floating-Harbor,
  • zespół 3-M,
  • matczyna disomia chromosomu 14
  • mozaikowa postać z. Turnera
  • dysplazje kostne


Poradnictwo genetyczne

Dziedziczenie:

Większość przypadków SRS występuje na skutek mutacji de novo. Oznacza to, że błąd w genie nie jest dziedziczony, nie występuje u żadnego z rodziców lecz powstaje on podczas powstawania i wczesnych etapów formowania się zarodka. Bardzo rzadko SRS występuje rodzinnie co najczęściej związane jest z dziedziczeniem autosomalnym dominującym.

Ryzyko:

Jeżeli mutacja pojawia się de novo ryzyko urodzenia następnego chorego dziecka jest bardzo niskie, nieco wyższe niż ryzyko populacyjne – tylko nieco wyższe niż u każdej innej pary ze względu na możliwość występowania tak zwanego mozaicyzmu germinalnego.

W przypadku dziedziczenia autosomalnego dominującego prawdopodobieństwo wystąpienia choroby u potomstwa osoby z SRS równa się 50%.

 

Diagnostyka prenatalna

Diagnostyka prenatalna jest możliwa. Głownie opiera się na badaniu ultrasonograficznym podczas którego można stwierdzić opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego oraz asymetrię kończyn. Inwazyjne badania prenatalne są wykonywane zazwyczaj w przypadku rodzinnego występowania choroby.


Postępowanie

 

OPIEKA PEDIATRYCZNA

Regularna ocena tempa rozwoju psychoruchowego i fizycznego dziecka. W razie nieprawidłowości zlecenie odpowiedniej rehabilitacji, pomocy pedagoga i psychologa.

 

KONSULTACJA GASTROENTEROLOGICZNA I DIETETYCZNA

Z uwagi na występowanie refluksu (cofanie się treści) żołądkowo- przełykowego dziecko należy karmić niewielkimi porcjami. Bywa, że konieczne jest leczenie farmakologiczne, a nawet chirurgiczne. Refluks objawia się ulewaniem (do 3 m-ca życia jest traktowane jako norma), rozdrażnieniem, słabym przybieraniem na wadze, krztuszeniem się i wymiotami podczas karmienia. U dziecka mogą występować częste zapalenia płuc z powodu aspiracji treści pokarmowej.

Przy krytycznym niedorozwoju żuchwy konieczne jest żywienie w pierwszych miesiącach życia przez sondę żołądkową lub stomię.

Należy monitorować dziecko pod kątem hipoglikemii. Napadowa nierozpoznana hipoglikemia może prowadzić do stanów zagrożenia życia. Gdy występuje hipoglikemia należy ustalić właściwą dietę. Dziecko powinno być karmione regularnie i często, zarówno w ciągu dnia jak i w nocy. Podczas wyjazdów z dzieckiem, długich spacerów itp., rodzice powinni mieć przygotowane jedzenie dla dziecka (u starszych dzieci przekąskę). U noworodków podaje się pokarmy z polimerami glukozy, u dzieci ze skrobią kukurydzianą.

W przypadku jadłowstrętu pomocna okazuje się porada dietetyka i psychologa. Odpowiednio zbilansowana dieta zapewnia prawidłowy wzrost i rozwój dziecka.

WAŻNE!!! Dzieci cierpiące na refluks żołądkowo- przełykowy należy karmić w pozycji siedzącej oraz nie należy ich kłaść zaraz po jedzeniu, aby zapobiec cofaniu się pokarmu.

 

KONSULTACJA KARDIOLOGICZNA

Wymagana, gdy jest podejrzenie wady serca.

 

KONSULTACJA ORTOPEDYCZNA I REHABILITACJA

Dysproporcja długości nóg wymaga używania wkładek do butów i rehabilitacji, a niekiedy konieczna jest operacja. Źle leczona asymetria kończyn dolnych prowadzi do skrzywienia kręgosłupa. Przy dysproporcji wielkości głowy w stosunku do reszty ciała, zaleca się wczesną rehabilitację noworodka mającą na celu unikniecie rozwoju błędnych wzorców ruchowych spowodowanych kłopotami z utrzymaniem zbyt ciężkiej główki. Ćwiczenia mają na celu wzmocnienie odpowiednich grup mięśni. Rehabilitacja jest bardzo pomocna również z w przypadku hipotonii, płaskostopia czy tez asymetrii w budowie klatki piersiowej.

 

KONSULTACJA ENDOKRYNOLOGICZNA

W niektórych krajach zachodnich stosuje się terapię hormonem wzrostu (GH), jeżeli dzieci są zakwalifikowane do niej po badaniach hormonalnych. Jednak u dzieci z SRS efekty tej terapii są mniej widoczne niż u dzieci z innymi zaburzeniami wzrostu wewnątrzmacicznego.

 

KONSULTACJA NEUROLOGICZNA

Wymagana przy występującej hipotonii mięśniowej, zaburzeniach koordynacji wzrokowo-ruchowej i opóźnieniu w rozwoju dziecka.

 

KONSULTACJA PSYCHIATRYCZNA, PSYCHOLOGICZNA I PEDAGOGICZNA

Niektóre dzieci wymagają specjalnie dostosowanego programu nauczania ze względu na trudności w koncentracji i zaburzenia słuchu fonematycznego.

Wsparcia może wymagać również rodzina dziecka.

 

TERAPIA LOGOPEDYCZNA

Ze względu na niedorozwój żuchwy, dzieci z SRS mają problemy z mową – konieczne są regularne ćwiczenia mowy u logopedy.

 

KONSULTACJA STOMATOLOGICZNA I ORTODONTYCZNA

Ze względu na obecność wad zgryzu związanych z niedorozwojem żuchwy.

 

KONSULTACJA NEFROLOGICZNA I UROLOGICZNA

Przy występujących wadach układu moczowo-płciowego.

Zdarza się, że konieczna jest interwencja chirurgiczna w przypadku niezstąpienia jąder, czy spodziectwa, występowaniu zastawki cewki tylnej i innych wad układu moczowo-płciowego.

 

KONSULTACJA CHIRURGICZNA

We wszystkich wyżej wymienionych przypadkach, a także w celu leczenia syndaktylii i mikrognacji.

Zasoby internetowe:

Piśmiennictwo:

1. Harold Chen: Atlas of Genetic Diagnosis and Counselling. Totowa, NJ: Humana Press, 2006, s. 899-902.

2. Midro AT, Zajączek S: Zespół Silvera i Russella. Przyczyny powstawania, diagnoza i elementy poradnictwa genetycznego. Przegl Pediat 2007; 37 (4): 393-401. – http://cornetis.pl/pliki/PP/2007/4/PP_2007_4_393.pdf

 

opracowała Natalia Kułak

O stowarzyszeniuDla rodziców Porady specjalistów