Nowości w serwisie

Zespół łamliwego chromosomu X

 

Nazwy alternatywne

  • Zespół FraX
  • Zespół Martina i Bella

Częstość występowania

  • kobiety 1: 8000
  • mężczyźni 1: 4000

Podłoże genetyczne

Zespół FraX jest chorobą monogenową (spowodowaną mutacją jednego genu), dominującą (choroba ujawnia się już u osoby, która posiada zmutowaną jedną kopię genu- allel) oraz sprzężoną z płcią ( geny zlokalizowane na chromosomie X). Zespół spowodowany jest obecnością mutacji w genie FMR1, który znajduje się na chromosomie X w locus (miejsce danego genu na chromosomie) Xq27.3. Mutacja polega na zbyt dużej liczbie powtórzeń trójek nukleotydowych CGG w obrębie genu FMR1, czyli tzw. mutacja dynamiczna. U osób zdrowych liczba powtórzeń mieści się na ogół w zakresie od 6 do 59, natomiast u większości chorych z zespołem FraX stwierdza się obecność ponad 220 powtórzeń, a liczba ta sięgać może nawet 1500.

Liczba powtórzeń:

  • ≤ 49- prawidłowo
  • 50-58  „szara strefa”
  • 59-200  premutacja (zazwyczaj choroba nie występuje ale jest większe ryzyko wystąpienia jej u kolejnego pokolenia)
  • ≥ 200 PEŁNA MUTACJA- WYSTĄPIENIE TYPOWYCH OBJAWÓW CHOROBY

Gen FMR1 koduje białko FMRP, które odpowiada za prawidłowy rozwój i funkcjonowanie komórek nerwowych, a także komórek innych tkanek, których funkcja jest zaburzona w zespole.

U stosunkowo niewielkiej liczby chorych (<1%) typowe objawy kliniczne towarzyszące zespołowi FraX nie są wynikiem mutacji związanej ze zbyt dużą liczbą powtórzeń CGG, lecz innych mutacji w obrębie genu FMR1- najczęstsze z nich to duże delecje (utrata) obejmujące cały gen FMR1 lub znaczną jego część.

Penetracja

Zespół łamliwego chromosomu X cechuje niepełna penetracja. Oznacza to, że zdarzają się osoby, które mimo posiadania zmutowanego genu nie wykazują objawów choroby.

Antycypacja

Antycypacja w genetyce oznacza zjawisko, w którym dziedziczna choroba ujawnia się w rodzinie w kolejnych pokoleniach wcześniej i w coraz większym nasileniu. Z niewyjaśnionych do końca przyczyn wydłużanie się premutacji do poziomu pełnej mutacji (lub też do poziomu znacznie dłuższej premutacji) zachodzi podczas tzw. transmisji matczynej czyli podczas przekazywania genu dziecku przez matkę. Premutacja przekazywana dziecku przez ojca nie ulega wydłużeniu lub wydłuża się tylko nieznacznie. Co istotne, im większa premutacja- czyli im dłuższa wyjściowa sekwencja genu matki, tym większe jest ryzyko jej przekształcenia się w pełną mutację, a co za tym idzie zwiększa się ryzyko wystąpienia choroby u potomstwa.

Z zespołem łamliwego chromosomu X związane jest zjawisko pod nazwą paradoksu Shermana – polega na tym, że prawdopodobieństwo wystąpienia choroby wśród rodzeństwa bezobjawowego nosiciela (osoby z premutacją bez objawów choroby) jest zdecydowanie mniejsze, niż wśród jego wnuków i prawnuków- wzrost liczby osób z niepełnosprawnością intelektualną w kolejnych pokoleniach w rodzinach obciążonych FraX.

Badania genetyczne – możliwość diagnostyki w Polsce i w Europie

 

W Polsce diagnostykę genetyczną zespołu FraX  można wykonać we wszystkich głównych miastach akademickich, gdzie funkcjonuje poradnia genetyczna.

Badania w kierunku FraX wykonywane są również we wszystkich krajach europejskich.

 

Opis kliniczny i przebieg choroby

 

Noworodki

Noworodki z zespołem FraX mają zazwyczaj prawidłową lub zwiększoną masę ciała. Obwód głowy jest duży, zwykle powyżej 75 centyla. Noworodki nie maja żadnych charakterystycznych cech mogących sugerować FRAX>

Dzieci

  • Niemowlęta stosunkowo często mają obniżone napięcie mięśni (hipotonia) co może mieć wpływ na ich rozwój ruchowy.
  • „Kroki milowe” (siadanie, raczkowanie, chodzenie) mogą osiągać prawidłowo lub z nieznacznym opóźnieniem.
  • Mają często problemy z jedzeniem (powtarzające się ulewania, wymioty), które zwykle ustępują z wiekiem.
  • Niektóre z nich mogą być drażliwe i nerwowe. Zwraca uwagę nadpobudliwość ruchowa (WAŻNY OBJAW) szczególnie wyraźna  przed okresem dojrzewania, która może pojawić się już w drugim roku życia, szczególnie jeśli dziecko przebywa w miejscu gdzie jest głośno, gwarnie np. podwórko, czy sklep. Ujawnia się ona u około 70-80 % chłopców i 30-50% dziewczynek z zespołem FraX.
  • Od 2-3 roku życia można zauważyć, że dziecko ma problemy z mówieniem.
  • Szczególnie często występują zaburzenia autystyczne- ubogi lub całkowity brak kontaktu wzrokowego; stereotypie ruchy rąk tj. machanie rękami, klaskanie.

Lęk i niepokój ujawniający się szczególnie kiedy dziecko przebywa w grupie ludzi.

  • U dzieci występują epizody moczenia mimowolnego oraz opóźnienie w nauce korzystania z toalety.
  • Do innych objawów występujących w dzieciństwie należą:

- bruzdy poprzeczne na dłoniach

- drgawki (20% przypadków), często we wczesnym dzieciństwie

- nawracające zapalenia ucha środkowego (występujące u 60-80 % pacjentów). Zazwyczaj zaczynają się już od pierwszego roku życia, co może być przyczyną pogorszenia słuchu dziecka.

- nawracające zapalenia zatok ( ok. 23 % chorych)

Zarówno dolegliwości związane z uchem jak i zatokami zwykle ustępują w wieku 5-6 lat.

 

Dorośli

Dorośli z zespołem FraX charakteryzują się objawami obejmującymi:

1.Układ nerwowy:

Spośród cech klinicznych zespołu, dominującym i stałym objawem jest niepełnosprawność intelektualna, której poziom jest zróżnicowany od umiarkowanego do głębokiego. Średnie IQ u mężczyzn z pełną mutacją wynosi ok. 41. Należy zaznaczyć, że u około 20 % chorych ma ona charakter lekki, a 5 % przypadków stwierdza się IQ powyżej 70. U kobiet natomiast najczęściej obecna jest niepełnosprawność intelektualna w stopniu lekkim, rzadko umiarkowana lub ciężka. Ujawniający się już przed okresem dojrzewania niepokój i lęk społeczny przejawia się także w życiu dorosłym. Dotyczy on obu płci (nawet kobiet z prawidłowym IQ). Szczególnie u mężczyzn może przyczyniać się do napadów agresji. Dość często u osób z zespołem FraX występują zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne (nerwica natręctw) tzn. obsesje (uporczywe natrętne myśli) towarzyszą choremu bez względu na porę dnia, myśli o nich z taką częstotliwością i natarczywością, że bardzo często prowadzą do całkowitej dezorganizacji jego życia. Do tego często towarzyszą im kompulsje czyli czynności do wykonywania, których chory odczuwa silny psychiczny przymus – natręctwa.

Należy dodać, że kobiety zarówno z premutacją jak i pełną mutacją genu są bardziej podatne na problemy natury emocjonalnej w porównaniu z kobietami zdrowymi. Ujawnia się to szczególnie w czasie zmian hormonalnych w organizmie kobiety zwłaszcza przy niskim stężeniu estrogenu, a więc w okresie menopauzy, po porodzie a nawet w czasie cyklu miesięcznego. Część kobiet cierpi na ciężką postać PMS (zespół napięcia przedmiesiączkowego)

2. Charakterystyczne cechy dysmorficzne twarzy. Są to m.in.

- duży obwód głowy

-podłużna twarz z wysokim czołem

- wydatne guzy czołowe

- duże, odstające uszy

- asymetria twarzy

- wysokie podniebienie

- duża żuchwa

- stłoczenie zębów, wady zgryzu– są częstymi nieprawidłowościami dotyczącymi zębów

- zmarszczki nakątne

- bladoniebieskie tęczówki

3.Dolegliwości okulistyczne – (dotyczą 25-56% pacjentów) :

  • zez
  • dalekowzroczność
  • astygmatyzm

4.Układ płciowy:

U większości chorych płci męskiej, stwierdza się znacznego stopnia – makroorchidyzm (powiększenie jąder). Obecne jest u 80-90% chłopców w okresie dojrzewania jak i u dorosłych mężczyzn. Zazwyczaj nie jest to przyczyną innych komplikacji, jednakże duża objętość jąder może być predyspozycją do przepukliny pachwinowej. Występuje ona u 15%  osób z FraX, zarówno we wczesnym dzieciństwie, okresie dojrzewania jak i u dorosłych mężczyzn. Należy zaznaczyć, że zarówno kobiety jak i mężczyźni z zespołem łamliwego chromosomu X są płodni.

5. Układ kostno-mięśniowy:

  • - obniżenie napięcia mięśniowego, które występuje bardzo często. Problem ten dotyczy ok. 70% dzieci, jednak już tylko 30 % dorosłych!
  • - płaskostopie
  • - zniekształcenia kręgosłupa (m.in. skolioza)
  • - nadmierna ruchomość w stawach, co może być przyczyną wrodzonego zwichnięcia stawu biodrowego, nawracających przemieszczeń rzepki czy zwichnięcia stawu barkowego

6.Układ sercowo-naczyniowy:

Wypadanie płatka zastawki mitralnej – jest to najczęstsza dolegliwość kardiologiczna dotykająca osób z FraX. Wada ta może być obecna nawet u połowy dorosłych pacjentów. Często występującym schorzeniem jest również nadciśnienie tętnicze.

 

Wszyscy

Zespół łamliwego chromosomu X jest najczęstszą genetyczną przyczyną niepełnosprawności intelektualnej u chłopców po zespole Downa. Poziom niepełnosprawności intelektualnej jest bardzo zróżnicowany od lekkiego z normalnym IQ do bardzo ciężkiego co ma wpływ na problemy z wykonywaniem pracy czy zapamiętywaniem. Zazwyczaj towarzyszą jej zaburzenia zachowania i charakterystyczne cechy wyglądu zewnętrznego.

Diagnostyka różnicowa

Autyzm

Zespół Aspergera

Zespół Sotosa

Zespół Pradera-Willego

Zespół Opitza-Kaveggii

Zespół Coffina-Lowry’ego

Zespół Lujana-Frynsa

Zespół Atkina

Zespół Klinefertera

Zespół Turnera

FAS – Zespół alkoholowy płodu

 

Poradnictwo genetyczne

Dziedziczenie:

Zespół łamliwego chromosomu X jest chorobą monogenową, dziedziczoną w sposób dominujący i sprzężony z chromosomem X. Zaskakującą cechą procesu dziedziczenia zespołu FraX jest brak objawów choroby u córek chorych mężczyzn, choć zawsze dziedziczą one od swych ojców defektywny gen FMR1 ( córki otrzymują jeden chromosom X od matki/XX/ i jeden od ojca/XY/). Związane jest to z faktem iż w komórkach płciowych takich mężczyzn obecna jest jedynie premutacja- a więc po odziedziczeniu defektywnego allelu stają się one bezobjawowymi nosicielkami. Tłumaczone jest to występowaniem silnej selekcji negatywnej wśród komórek płciowych chorego mężczyzny, która eliminuje komórki niezdolne do produkowania białka FMRP (komórki z pełną mutacją).

Objawy kliniczne zespołu są zwykle cięższe u mężczyzn niż u kobiet – kobiety posiadają 2 chromosomy X, z których jeden prawidłowy może łagodzić skutki defektu drugiego; mężczyźni natomiast posiadają tylko jeden chromosom X, a więc są pozbawieni tego typu ochrony. Poza tym u kobiet zawsze jeden z dwóch chromosomów X jest inaktywowany , jeśli więc w większości komórek unieczynniony zostanie chromosom zawierający mutację, wówczas poziom ekspresji genu FMR1 (proces, w którym informacja genetyczna zawarta w genie zostaje odczytana i przepisana na jego produkty, w tym wypadku białko FMRP) będzie zbliżony do poziomu prawidłowego.

Ryzyko dla rodziny (rodzice, rodzeństwo, potomstwo)

Prawdopodobieństwo urodzenia kolejnego dziecka w rodzinie gdzie zostało postawione kliniczne rozpoznanie zespołu FraX, jest wysokie. Dla choroby o dominującym i sprzężonym z płcią trybie dziedziczenia wynosi ono 50%, jednakże w praktyce jest ono nieco niższe ze względu na niepełną penetrację zmutowanego genu. Ryzyko wystąpienia poszczególnych objawów klinicznych choroby jest w tym wypadku również zależne od genotypu matki, jak i płci dziecka.

Progresja premutacji w pełną mutację (antycypacja) zdarza się tylko u kobiet nosicielek -  matki przekazują mutację na dziecko.

Premutacja w pełną mutację nie jest przekazywana przez ojców.

Im większa liczba powtórzeń CGG u rodzica tym większe ryzyko osiągnięcia liczby powtórzeń 220 u dziecka, która warunkuje chorobę.

Szacuje się, że w przypadku przejścia alleli  premutacyjnych zawierających nie więcej niż 70 powtórzeń CGG ryzyko przekształcenia się takiej permutacji w pełną mutację wynosi poniżej 20%, natomiast w przypadku przekazywania permutacji obejmujących powyżej 80 powtórzeń CGG ryzyko to przekracza 80%.

Ryzyko, że córki kobiet nosicielek premutacji będą chore jest mniejsze niż wynikałoby to z dziedziczenia i wynosi 15-30% – związane jest to ze zjawiskiem inaktywacji chromosomu X

Diagnostyka prenatalna

Diagnostyka prenatalna stanowi istotny element w poradnictwie genetycznym zespołu łamliwego chromosomu X. Wszystkie kobiety z mutacją lub premutacją w genie FMR1 mogą mieć wykonane badanie prenatalne podczas ciąży. Możliwe jest badanie komórek trofoblastu płodu (biopsja kosmówki) lub amniocytów (amniopuncja).

Postępowanie

Dzieci

Wymagane konsultacje, badania i dalsze postępowanie

KONSULTACJA GASTROENTEROLOGICZNA

Jeżeli dziecko ma problemy z jedzeniem powinno być pod kontrolą gastroenterologa dziecięcego. Jest to ważne ponieważ pozwoli to zapobiec nieprawidłowościom związanym ze wzrostem i rozwojem dziecka. Konsultacja ma również na celu wykluczenie refluksu żołądkowo-przełykowego.

Ważne!! Aby złagodzić objawy refluksu ważne jest prawidłowe ułożenie dziecka po posiłku jak i stosowanie zagęszczonych mieszanek mleka modyfikowanego oznaczonych symbolem „AR” – zalecane niemowlętom ze skłonnością do cofania się pokarmu.

 

KONSULTACJA NEUROLOGICZNA

Dzieci z zespołem FraX powinny być poddane badaniu przez neurologa, aby ten mógł ocenić siłę i napięcie ich mięśni. Jest to ważne ponieważ u większości osób z tym zespołem występuje obniżone napięcie mięśniowe (hipotonia). Szczególną uwagę należy zwrócić na zdobywanie przez dziecko „kroków milowych” (siadanie, raczkowanie, chodzenie), ponieważ opóźnienie rozwoju ruchowego jest jednym z wczesnych objawów choroby. Opieka neurologa jest szczególnie ważna kiedy u osoby z FraX występują drgawki. Wykonanie odpowiednich badań i leczenie środkami przeciwdrgawkowymi mogą w znaczny sposób złagodzić ich występowanie.

 

KONSULTACJA OKULISTYCZNA

Częste wady okulistyczne występujące u pacjentów z FraX wymagają diagnozy i ewentualnego leczenia. Wykazana dalekowzroczność i astygmatyzm może być korygowany za pomocą szkieł korekcyjnych. Zez może być leczony w sposób nieinwazyjny (okularym ćwiczenia mięśni gałek ocznych, soczewki), a także chirurgicznie.

 

KONSULTACJA KARDIOLOGICZNA

U każdej osoby z zespołem FraX wskazana jest konsultacja kardiologiczna.

 

KONSULTACJA UROLOGICZNA

Dzieci z FraX często borykają się z problemem moczenia mimowolnego. Jest to dolegliwość, która powinna być leczona farmakologicznie. Ważna jest także konsultacja i opieka psychologiczna. Dodatkowo u większości chłopców występuje makroorchidyzm. Ważne jest aby urolog ocenił czy nie wiąże się to z innymi komplikacjami w obrębie układu moczowo-płciowego.

 

KONSULTACJA ORTOPEDYCZNA

Rola ortopedy u dzieci z zespołem łamliwego chromosomu X jest bardzo ważna. Nadmierna ruchomość w stawach zwykle nie wymaga wdrożenia leczenia. Jednak kiedy występuje razem z hipotonią mięśniową zazwyczaj wymaga podjęcia rehabilitacji już we wczesnym dzieciństwie. Osoby z FraX mają skłonność do przemieszczeń i zwichnięć w obrębie stawów gł. biodrowych i barkowych co czasami niesie ze sobą konsekwencje przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego. Noworodki mogą urodzić się z wrodzonym zwichnięciem stawu biodrowego, dlatego konieczna jest najwcześniejsza diagnostyka ultrasonograficzna i ewentualnie dalsze leczenie. Płaskostopie może być korygowane za pomocą noszenia odpowiedniego obuwia i ćwiczeń korekcyjnych. Jeśli lekarz ortopeda stwierdzi u dziecka wadę kręgosłupa (najczęściej skoliozę) powinien wdrożyć odpowiednie zabiegi rehabilitacyjne.

 

KONSULTACJA PSYCHOLOGICZNA I PSYCHIATRYCZNA

Rola psychologa w terapii dzieci z zespołem FraX jest bardzo ważna. Twoje dziecko ze względu na towarzyszącą temu zespołowi niepełnosprawność intelektualną będzie miało problemy z nauką, z wykonywaniem zadanych mu prac. Musisz wiedzieć, że niepełnosprawność intelektualna jest objawem choroby występującym u wszystkich dzieci jednak w bardzo zróżnicowanym stopniu – od lekkiej postaci do bardzo ciężkiej, dlatego konsultacja psychologa pozwoli dopasować formę terapii konkretnie do Twojego dziecka.  Podczas jego rozwoju mogą również pojawić się zachowania autystyczne,  a także napady paniki, lęku, nadpobudliwość, impulsywność, depresja. W takim przypadku ważna jest opieka psychiatryczna, która umożliwi podjęcie odpowiednich kroków leczenia terapeutycznego.

 

KONSULTACJA ORTODONTYCZNA

U dzieci z FraX mogą występować wady zgryzu i zmiany w obrębie zębów dlatego ważna jest konsultacja i leczenie ortodontyczne już od najmłodszych lat.

 

KONSULTACJA OTOLARYNGOLOGICZNA

Ważne jest aby Twoje dziecko było pod kontrolą laryngologa szczególnie kiedy cierpi na nawracające zapalenia zatok i ucha środkowego, co może się przyczynić do upośledzenia słuchu.

 

Dorośli

KONSULTACJA KARDIOLOGICZNA

U dorosłych pacjentów dodatkowo może występować nadciśnienie tętnicze, dlatego ważna jest odpowiednia kontrola jak i leczenie farmaceutyczne, aby zapobiec powikłaniom.

Zasoby internetowe

http://www.fragilex.org/

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/fragile-x-syndrome

http://emedicine.medscape.com/article/943776-overview

http://www.gen.org.pl/index.php?option=com_content&;task=view&id=354&Itemid=291

 

Piśmiennictwo, najważniejsze

  1. Cassidy S. B., Allanson J. E., Management of Genetic Syndromes, 3rd ed., New Jersey, Wiley-Blackwell, ISBN 978-0-470-19141-5
  2. Danuta Sielska, Michał Milewski, “Analiza molekularna w zespole łamliwego chromosome X”, Instytut Matki i Dziecka 2006
  3. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php
  4. http://reference.medscape.com/medicalstudents

Opracowała Marzena Rogalińska

O stowarzyszeniuDla rodziców Porady specjalistów