Nowości w serwisie

ZESPÓŁ CHARGE

     Zespół CHARGE dawniej należał do grupy asocjacji. Nikt nie wiedział, gdzie leży przyczyna zespołu, chociaż obserwowano u dzieci bardzo podobne objawy, które występowały razem częściej niż mogłyby występować z osobna. W 2004 roku został zlokalizowany gen CDH7 krytyczny dla zespołu CHARGE (chromosom 8q12), stąd zmieniła się klasyfikacja patogenetyczna z asocjacji na zespół.

     Kliniczna różnorodność zespołu CHARGE jest duża, w związku z tym postawienie prawidłowej diagnozy nie zawsze jest proste. Wiele poważnych objawów w zespole CHARGE stanowi zagrożenie dla życia dzieci, szczególnie w okresie noworodkowo-niemowlęcym. Ocenia się, że jeżeli u noworodków z zespołem CHARGE występuje wada serca, to ryzyko zgonu okołoporodowego może sięgać do 30-40%. Natomiast diagnostyka genetyczna możliwa na świecie dopiero od kilku lat, jest kosztowna i trudna

 

Częstość występowania

Częstość występowania zespołu CHARGE ocenia się na:

  • W Kanadzie i Ameryce Północnej – 1 : 8,5 – 12 tysięcy urodzeń.
  • W Europie – 1 : 100 tysięcy urodzeń

Etiologia

     Zespół CHARGE jest zespołem monogenowym, chociaż nie u wszystkich pacjentów, u których stwierdza się główne cechy kliniczne można wykazać mutację w genie CDH7. Białko CDH7 kodowane przez gen CDH7, zawiera kilka domen heliakalnych wiążących DNA. Pełni funkcję w organizacji chromatyny i jej epigenetycznej regulacji chroniąc włókna chromatyny przed patogennymi zmianami. Przypuszczalnie CDH7 pełni ważną funkcję podczas wczesnego rozwoju embrionalnego remodelując chromatynę.

     Stanowcza większość przypadków zespołu CHARGE występuje sporadyczne, czyli mutacje genu CDH7 są mutacjami sporadycznymi (de novo),nie rodzinnymi.

 

Charakterystyka kliniczna

 Nazwa zespołu CHARGE jest akronimem składającym się z pierwszych liter wad rozwojowych wchodzących w skład zespołu:

  • szczelina oka (C – coloboma), występująca u 80-90% chorych,
  • wada serca (H – heart defect) występująca u 60-85% pacjentów
  • zarośnięcie nozdrzy tylnych (A – atresia choanae) u 55-85% pacjentów,
  • upośledzenie wzrostu i rozwoju intelektualnego (R – retarded growth) odpowiednio u 70-85% oraz 60-100%,
  • nieprawidłowości narządów płciowych (G – genital hipoplasia) u 53-100%
  • charakterystyczna dysmorfia małżowin usznych oraz niedosłuch (E – ear anomaly) – u 85-100%. Dysmorfia uszu w zespole CHARGE jest niezmiernie typowa. Charakterystyczną zmianą dla zespołu CHARGE jest także agenezja kanałów półksiężycowatych, która występuje u 90% pacjentów i którą można zdiagnozować wykonując badanie obrazowe mózgu (TK, NMR) ukierunkowane na kości skroniowe.

 

U części pacjentów mogą występować inne wady rozwojowe:

  • zarośnięcie przełyku występuje u 10-17% wszystkich pacjentów z zespołem CHARGE,
  • patologiczny wsteczny odpływ żołądkowo-przełykowy (GERD),
  • porażenie nerwów twarzowych,
  • często niesymetryczne, rozszczepy w obrębie twarzy,
  • wady nerek,
  • wady kończyn (w tym dłoni, palców i stóp) i inne.

 

Dzieci, szczególnie niemowlęta z zespołem CHARGE mają duże trudności z karmieniem, obniżony odruch ssania i słabe przyrosty masy.

 

Kryteria diagnostyczne

Bardzo dobrze opisane są kliniczne kryteria diagnostyczne dla zespołu CHARGE przez kilku różnych autorów (Oley 1988; Pagon 1981; Blade 1998; Tellier 1998; Amiel 2001; Verloes 2005), i dzielą się na tak zwane kryteria duże (wady z akronimu CHARGE) oraz kryteria małe.

Ogólnie można przyjąć, że definitywne rozpoznanie kliniczne zespołu CHARGE można postawić, gdy u dziecka obserwuje się cztery objawy/wady z kryteriów dużych lub 3 objawy duże i trzy małe (Tabela 1 i 2). Prawdopodobne czy możliwe rozpoznanie zespołu CHARGE jest wtedy, gdy obserwujemy u dziecka jedną lub dwie wady/objawy z kryteriów dużych i kilka małych.

Tabela 1. Kryteria duże do klinicznego rozpoznania zespołu CHARGE

Kryteria duże

szczelina różnych struktur oka

zarośnięcie lub zwężenie nozdrzy tylnych

Zaburzenie nerwów czaszkowych – porażenie nerwu twarzowego, niedosłuch czuciowo-nerwowy, +/- problemy z połykaniem

Typowa dysmorfia małżowiny usznej lub wada ucha wewnętrznego (zaburzenie budowy kanałów półksięzycowatych

Tabela 2. Kryteria małe do klinicznego rozpoznania zespołu CHARGE

Kryteria małe

Hipoplazja narządów płciowych

Opóźnienie rozwoju psychoruchowego i intelektualnego

Wady serca

Niedobór wzrostu

Rozszczepy ustno-twarzowe

Przetoka tchawiczo-przełykowa

Charakterystyczne cechy dysmorfia twarzy

 

Szczegółowe kryteria dla zespołu CHARGE ustalone przez wybranych autorów podano poniżej.

 

I

Blake, 1998, rozpoznanie zespołu CHARGE

cztery cechy główne lub trzy cechy główne i trzy mniejsze


Duże (główne) kryteria:

  • wady oczu – coloboma (ubytek / szczelina) tęczówki, naczyniówki, siatkówki, plamki ocznej, małoocza
  • zarośnięcie nozdrzy tylnych
  • dysfunkcja nerwów czaszkowych – I – zab.węchu (anosmia), VII – porażenie n.twarzowego, VIII – głuchota/niedosłuch czuciowo-nerwowy, zab.przedsionkowe ucha wew., IX, X i XI – zaburzenia połykania, wsteczny refleks, niewydolność podniebienia i możliwość zachłyśnięcia. W zespole CHARGE można zaobserwować zaburzenie nerwów V i II.
  • charakterystyczne deformacje ucha zewnętrznego (asymetria, brak lub hipoplazja płatka usznego, hipoplazja fałdów chrzęstnych małżowiny usznej) lub zaburzenia ucha wewnętrznego (nieprawidłowości kości skroniowych, hipoplazja ślimaka, hipoplazja i/lub brak kanałów półkolistych (semicircular canals) ucha wewnętrznego)

Małe kryteria:

  • charakterystyczne cechy dysmorficzne twarzy (szerokie, pochyłe czoło, odstające uszy, małe usta, wysoka nasada nosa)
  • wady układu sercowo-naczyniowego
  • przetoka przełykowo-tchawicza
  • niedobór wzrostu
  • hipoplazja narządów płciowych – mikropenis, wnętrostwo, hipoplazja warg sromowych, opóźniony i niepełny rozwój II-rzędowych cech płciowych
  • rozszczep twarzowo-podniebienny
  • opóźnienie rozwoju psychoruchowego, hipotonia, upośledzenie rozwoju intelektualnego

 

II

Verloes, 2005r, rozpoznanie zespołu CHARGE

trzy cechy główne lub dwie cechy główne i dwie mniejsze


Duże (główne) kryteria:

  • coloboma (ubytek / szczelina) tęczówki lub naczyniówki z lub bez małoocza
  • zarośnięcie nozdrzy tylnych
  • hipoplastyczne kanały półkoliste w uchu wew. (semicircular canals)

Małe kryteria:

  • zaburzenia neurologiczne (agenezja ciała modzelowatego, hipoplazja móżdżku, wodogłowie, zaniki kory mózgu, porażenie nerwu czaszkowego VII-XII, szczególnie nerwu VII, głuchota nerwowo-czuciowa)
  • wady organów śródpiersia (wada serca lub przetoka tchawiczo-przełykowa z lub bez zarośnięcia przełyku)
  • dysfunkcja podwzgórzowo-przysadkowa, niedobór gonadotropin, niedobór GH
  • dysmorfia ucha zewnętrznego lub środkowego
  • zaburzenie rozwoju psychoruchowego i intelektualnego

 

Szczegółowe objawy zespołu CHARGE

Ogólna dysmorfia twarzoczaszki

  • Asymetria twarzy
  • Kwadratowy kształt twarzy z szerokim czołem i wydatnymi guzami czołowymi, później opadające czoło
  • Zwężenie dwuskroniowe
  • Szeroka nasada nosa, wydatna nasada
  • płaszczony czubek nosa
  • Łukowate brwi
  • Duże oczy, czasem asymetryczne
  • Małe usta z odwróconym V-kształtem wargi górnej
  • Odstające uszy


Dysmorfia małżowin usznych

  • Dysmorfia uszu w zespole CHARGE jest niezmiernie typowa – obserwuje się ją u 85-100% pacjentów
  • Kształt uszu (kwadratowy kształt, spłaszczenie zamiast krzywizny górnej części obrąbka ucha,brak lub mały płatek)
  • Asymetria dysmorfii uszu
  • Nisko położone małżowiny uszne
  • Odstające małżowiny uszne
  • Niedorozwój obrąbka
  • Brak grobelki
  • Niedosłuch przewodzeniowy lub mieszany – 85-90%
  • Agenezja lub hipogenezja kanałów półkolistych – Ten charakterystyczny objaw widoczny jest w badaniu TK kości skroniowych i może pomóc w postawieniu rozpoznania zespołu CHARGE.


Dysmorfia oczu i aparatu ochronnego oka

  • Ubytek tęczówki (80-90%), naczyniówki, siatkówki, plamki ocznej, mogą być jednostronne lub obustronne
  • Małoocze włącznie z bezoczem
  • Zaburzenie widzenia
  • Ryzyko odwarstwienia się siatkówki – wymagana jest regularna kontrola okulistyczna
  • Oczopląs, zez
  • Zarośnięcie kanalików łzowych
  • Zaćma wrodzona
  • Asymetryczne opadanie powieki


Wady układu moczowo-płciowego

Głównie u chłopców:

  • Małe prącie
  • Wnętrostwo
  • Spodziectwo
  • Moszna rozdwojona

U dziewczynek:

  • Zarośnięcie macicy, szyjki, pochwy
  • Hipoplazja warg sromowych i łechtaczki

Dla obu płci

  • Różne wady nerek


Rozwój i wzrost – opóźnienie (ang. Retardation of growth and development )

  • Przy urodzeniu dzieci z zespołem CHARGE mają z reguły prawidłowe parametry antropometryczne: masę ciała i długość (Blake et al., 1993).
  • Spowolnienie wzrostu może być spowodowane przez problemy sercowe i z układu oddechowego, a także znacznymi trudnościami w przyjmowaniu pokarmów (Dobbelstein et al., 2004). Czasem obserwuje się niedobór hormonu wzrostu.
  • Stanowcza większość dzieci z zespołem CHARGE w wieku szkolnym ma masę ciała i wzrost ponize 3 centyla w siatkach centylowych odpowiednich dla wieku i płci (Blake et al.,1993).
  • Niepełnosprawność intelektualna (NI) jest różnorodna i oceniania jest w testach psychologicznych od lekkiej do znacznej i głębokiej.
  • Niejednokrotnie u dzieci obserwuje się objawy ze spektrum autystycznego (autism-like spectrum disorder) (Smith et. al., Am J Med Genet. 2004).
  • Dorosłe osoby z zespołem CHARGE mają podwyższone ryzyko wystąpienia otyłości.


Zaburzenia w karmieniu

  • Trudności z karmieniem, zaburzenie połykania, obniżony odruch ssania
  • Zaburzenie koordynacji gardłowo-krtaniowej
  • Zaburzenie nerwów czaszkowych IX i X
  • Możliwość aspiracji treścią pokarmową
  • Pogorszenie rokowania
  • Słabe przyrosty masy i zaburzenie wzrastania w okresie postnatalnym

 

Dodatkowe wady rozwojowe

  • Wada serca (ang. Heart defect)

     Wady serca występują u około 75-80% pacjentów z zespołem CHARGE. Najczęściej rozpoznawane są: tetralogia Fallota (33%), przetrwały przewód tętniczy Botalla (patent ductus arteriosus), wspólny kanał przedsionkowo-komorowy, ubytek w przegrodzie międzykomorowej oraz międzyprzedsionkowej.

  •  Zarośnięcie nozdrzy tylnych (ang. Atresia choanae)

     Zarośnięcie nozdrzy tylnych polega na zwężeniu lub całkowitej blokadzie pasażu pomiędzy jamą nosową a przestrzenią nosogardła. Utrudnia lub uniemożliwia to oddychanie powodujac poważne konsekwencje dla całego organizmu. Przeszkoda w nozdrzach tylnychpowodujaca ich niedrożność może być błoniasta lub kostna, jedno- lub obustronna. Obustronne zarośnięcie nozdrzy tylnych wiąże się z zwiększona śmiertelnością noworodków z zespołem CHARGE, szczególnie w połączeniu z wadą serca lub zarośnięciem przełyku i/lub przetoka tchawiczo-przełykową (Blake et al., 1990). Jakkolwiek, kanadyjskie badania epidemiologiczne pokazują, że wrazz postępem medycyny, leczenia operacyjnego i intensywnej terapii, wzrasta przeżywalność noworodków z ciężką postacią kliniczną zespołu CHARGE (Issekutz et al., 2004 Am J Med Genet). Obustronne zarośnięcie nozdrzy tylnych wiąże się z wielowodziem, co może być jednym z wielu objawów w okresie prenatalnym.

     Z zarośnięciem nozdrzy tylnych wiąże się także przewlekłe infekcje ucha środkowego i w konsekwencji niedosłuch.

  •  Wady nerek i układu płciowego (ang. Genitourinary problems)

     Częstym objawem zespołu CHARGE są wady zewnętrznych narządów płciowych, zarówno u dziewcząt jak i chłopców. Opisuje się spodziectwo, wnętrostwo, moszna dwudzielna, zarośnięcie macicy, szyjki macicy lub pochwy, niedorozwój narządów płciowych męskich i żeńskich. Obserwowane są także wady nerek I układu moczowego: pojedyncza nerka, wodonercze, hipoplazja nerek, rozdwojony układ kielichowo-miedniczkowy, zwężenie moczowodów, wsteczny odpływ pęcherzowo-moczowodowy, pęcherz nerugenny, kamica nerek.

 

Postępowanie

 Dzieci z zespołem CHARGE wymagają intensywnej opieki medycznej i wielu konsultacji specjalistycznych jak również wielu zabiegów operacyjnych.

  • Największym zagrożeniem dla pacjentów z zespołem CHARGE w okresie noworodkowym jest niewydolność oddechowa powodowana przez obustronną niedrożność nozdrzy tylnych oraz niewydolność krążenia z powodu wady serca, rzadziej przetoka tchawiczo-przełykowa.
    Podstawowe działanie w takich przypadkach obejmuje specjalistyczne, intensywne leczenie stabilizujące układ oddechowy oraz układ krążenia.
  • Wszystkie dzieci z zespołem CHARGE powinny być skierowane na konsultację kardiologiczną i USG serca.
  • W leczeniu niewydolności oddechowej niektóre dzieci wymagają tracheostomii z powodu przewlekłej obturacji dróg oddechowych, wstecznego, patologicznego odpływu żołądkowo-przełykowego (GERD) oraz możliwości aspiracji dróg oddechowych treścią pokarmową.
    W leczeniu GERD(Gastro-Esophageal Reflux Disease) wykonywany jest czasem trudny zabieg fundoplikacji.
  • Wszystkie dzieci z zespołem CHARGE wymagają agresywnego postępowania z powodu trudności w karmieniu. Często wymagają gastrostomii, czyli utworzenia alternatywnej drogi odżywiania (Dobbelstein et. al., 2004).
  • Każdy noworodek podejrzewany o zespół CHARGE powinien mieć wykonane pełne badanie okulistyczne z oceną dna oka, a następnie badanie okulistyczne powinno być wykonywane co 3-6 miesięcy w zależności od stwierdzanych problemów okulistycznych. Fotofobia jest często znaczącym problemem, który można załagadzać przez przyciemniane okulary, lub przez noszenie czapki z długim daszkiem lub specjalną ciemną osłonę przeciwsłoneczną na okulary. W przypadku porażenia nerwu twarzowego pacjenci powinni unkać uszkodzeń twardówki przez stosowanie sztucznych łez.
  • Każde dziecko z zespołem CHARGE powinno mieć zbadany dokładnie słuch, w przypadku wykrycia niedosłuchu należy zastosować odpowiednie formy protezowania słuchu. U niektórych dzieci zaleca się zastosowanie chirurgii plastycznej małżowin usznych I kanału słuchowego, jeżeli jest za wąski. U dzieci z zespołem CHARGE po odpowiedniej diagnostyce bardzo skuteczne w leczeniu niedosłuchu są implanty ślimakowe, co umożliwia naukę mowy.
  • Każde dziecko z zespołem CHARGE powinno mieć zleconą od okresu wczesno niemowlęcego rehabilitację psychoruchową i sensoryczną, której nasilenie zależy od wydolności mięśnia sercowego. U starszych dzieci z zespołem CHARGE, tak jak u innych dzieci z niepełnosprawnością intelektualną, stosuje się odpowiednie programy edukacyjne (Blake. and Brown. 1993). Rozwój dzieci z zespołem CHARGE jest specyficzny, dotyczy to szczególnie tych, u których występują zaburzenia nerwów czaszkowych, Problemy te dotyczą także rozwoju mowy.
  • Odnośnie aspektów endokrynologicznych, u części dzieci stosuje się terapię hormonami płciowymi w celu farmakologicznego leczenia wnętrostwa (brak jąder w worku mosznowym) orazwłaściwego rozwoju prącia. Najczęściej używa się testosteronu u nastolatków płci męskiejz opóźnionym dojrzewaniem płciowym. Dziewczęta w okresie dojrzewania płciowego czasem również wymagają leczenia uzupełniającego hormonami płciowymi (Blake et al., 2004).
  • Dzieci ze zdiagnozowanym niedoborem hormonu wzrostu mogą być leczone suplementacją tym hormonem (w przypadku możliwości podjęcia terapii GH, należy rozważyć potencjalne przeciwwskazania, za i przeciw tego sposobu leczenia).

 

 Diagnostyka różnicowa

     Diagnostyka różnicowa zespołu CHARGE jest złożona i trudna, obejmuje różnorodne aberracje chromosomowe, choroby monogenowe i asocjacje, a także szkodliwe działanie teratogenów na płód, w tym:

  • różnorodne aberracje chromosomowe, w tym trisomię chromosomu 13 (zespół Patau) i chromosomu 18 (zespół Edwardsa)
  • mikrodelecje chromosomu 22q11.2 (zespół DiGeorgea),
  • zespół kocich oczu (zespół Cat eye syndrome)
  • choroby monogenowe jak zespół Treachera-Collinsa
  • zespoły o nieokreślonym pochodzeniu, jak spektrum oczno-uszno-kręgowe (zespół Goldenhara)
  • asocjację VATER lub VACTERL
  • Teratogeny środowiskowe
  • Mutacje genu PAX2.


Diagnostyka genetyczna zespołu CHARGE

  • Badanie molekularne genu CHD7
  • Badanie cytogenetyczne
  • Badanie FISH z sondą specyficzną 22q11.1
  • Badanie do mikromacierzy
  • Badanie molekularne genu TCOF1
  • Badanie molekularne genu PAX2

Inne badania diagnostyczne

  • Ocena funkcji nerek we krwi: mocznik kreatynina, elektrolity. Ocena poziomu wapnia w sur. krwi celem wykluczenia hipokalcemii (obecnej w zespole DiGeorge branym pod uwagę w diagnostyce różnicowej).
  • USG jamy brzusznej z oceną morfologii nerek.
  • W przypadku niedorozwoju narządów płciowych należy oznaczyć u starszych dzieci poziomy hormonów płciowych (Luteinising Hormone Releasing Hormone – LHRH) oraz Human Chorionic Gonadotropin- HCG) celem oceny wydolności osi przysadkowo-płciowej (badania powinny być wykonane w pierwszych dwóch miesiącach życia).
  • Badanie poziomu hormonu wzrostu oraz testy stymulacyjne (Growth hormone – GH) w celu wykluczenia niedoboru GH, jak przyczyny słabych przyrostów wzrostu i w konsekwencji niskorosłości.
  • Badania obrazowe mózgu (CT lub MRI) z wyszczególnieniem oceny kości skroniowych celem oceny struktury mózgu i potencjalnych wad oraz oceny struktury kostnienia elementów budujących ucho środkowei wewnętrzne, w tym kanały półksiężycowate.
  • Wiele dzieci wymaga różnych badań związanych z zaburzeniami w karmieniu, połykaniu i ssaniu, w zależności od stopnia nasilenia problemu. Niejednokrotnie są to kombinacje różnych badań: np.: radiologiczne badanie kontrastowe z użyciem baru, pH-metria, manometria, gastroskopia (Dobbelstein et al., 2003).
  • Badanie układu szkieletowego w celu wykluczenia wad kostnych (szczególnie badanie kręgosłupa szyjnego).
  • Badanie ECHO serca celem wykluczenia wady serca.
  • Badanie słuchu metodą Bera lub badanie słuchowych potencjałów mózgowych celem identyfikacji niedosłuchu i jego rodzaju: niedosłuch przewodzeniowy i czuciowo-nerwowy (badanie w praktyce często wymaga powtarzania z powodu dojrzewania układu nerwowego).
  • U wszystkich dzieci z zespołem CHRAGE wykonuje się okulistyczne badanie wzroku. Niejednokrotnie dzieci te wymagają wykonanie elektroretinogramu, różnych testów oceniających funkcje wzroku celem identyfikacji ciężkości zaburzenia widzenia (Russell-Eggitt et. al., 1990).

 

Diagnostyka prenatalna

     Większość wad rozwojowych współistniejących z zespołem CHARGE mogą być trudne do zdiagnozowania w okresie prenatalnymw badaniach ultrasonograficznych. Obecność wielowodzia zwiększa współczynnik rozpoznania. Diagnostyka prenatalna jest teoretycznie możliwa, jednak w sytuacji ograniczonego dostępu do badań molekularnych genu CHD7 w praktyce jest trudna do wykonania. Do molekularnych badań prenatalnych w zespole CHARGE pobiera się płyn owodniowy (drogą amniocentezy, amniopunkcji) lub kosmówkę (drogą biopsji).

 

Poradnictwo genetyczne

     Większość przypadków zespołu CHARGE występuje sporadycznie, czyli nie jest związane z przekazywaniem mutacji od jednego z rodziców. W przypadkach rodzinnych występuje dziedziczenie autosomalne dominujące i zdarza się w sytuacji obecności mutacji w komórkach gonad (mozaikowatość germinalna).

     Badania statystyczne wykazują, że zaawansowany wiek ojców może być związany ze zwiększona częstością mutacji sporadycznych w genie CHD7. Każda rodzina z dzieckiem u którego podejrzewa się lub ma rozpoznany zespół CHARGE, powinna być skierowana do poradni genetycznej celem uzyskania porady rodzinnej .

 

Wybrane laboratoria prowadzące diagnostykę zespołu CHARGE w Niemczech:

 

  • Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin Dr. Klein und Dr. Rost
    Lochhamer Str. 29
    82152 MARTINSRIED
    GERMANY

http://medizinische-genetik.de/index.php?id=1360

  • Pränatalmedizin München
    Lachnerstr. 20
    80639 MÜNCHEN
    GERMANY

http://www.praenatal-medizin.de/?cat=1

  • Zentrum für medizinische Genetik Osnabrück
    Caprivistr. 30
    49076 OSNABRÜCK
    GERMANY

http://www.diagenos.com/charge-syndrom/

Pytania bez odpowiedzi

“Czy wczesne rozpoznanie oraz włączenie odpowiedniego postępowania i leczenia u niemowlątz zespołem CHARGE wiąże się z istotną statystycznie poprawą kondycji klinicznej i behawioralnej tych dzieci?”

“Czy istnieje korelacja (powiązanie) pomiędzy różnymi cechami i wadami typowych dla zespołu CHARGE a odpowiednimi mutacji genu CHD7?”

“Czy istnieje korelacja (powiązanie) pomiędzy fenotypem behawioralnym a odpowiednimi mutacjami genu CHD7?”

 

Grupy wsparcia dla rodziców:

www.chargesyndrome.ca

www.chargesyndrome.org

www.chargesyndrome.org.uk

www.austcharge.com.au

www.gen.org

www.wspolnie.org


Piśmiennictwo

Cassidy S. B., Allanson J. E., Management of Genetic Syndromes, 3rd ed., New Jersey, Wiley-Blackwell, ISBN 978-0-470-19141-5

Opracował dr hab. Robert Śmigiel

O stowarzyszeniuDla rodziców Porady specjalistów