Nowości w serwisie

NAZWA ZESPOŁU

Zespół Beckwitha i Wiedemanna

 

Nazwy alternatywne :

  • EMG Syndrome,
  • Exomphalos-Macroglossia-Gigantism Syndrome

 

Częstość występowania :

Zespół Beckwith-Wiedemanna występuje z częstością ok. 1:13−15 tys. żywych urodzeń.

 

Podłoże genetyczne:

BWS jest złożonym zaburzeniem wielogenowym, spowodowanym mutacjami oraz zmianami epigenetycznymi wpływającymi na ekspresję czynników regulujących wzrost, które znajdują się na krótkim ramieniu chromosomu 11 (11p15).

Niektóre geny na chromosomach człowieka ulegają ekspresji tylko na jednym chromosomie z danej pary. Takie zjawisko występuje na chromosomie 11 na jego krótkim ramieniu. Niektóre geny ulegają ekspresji na chromosomie matczynym, a inne na ojcowskim. W zespole BWS dochodzi do zaburzenia metylacji (oznaczenia) chromosomów pochodzących od ojca i od matki (zaburzenie piętnowania rodzicielskiego), co skutkuje nieprawidłową ekspresją genów.

Ważne geny

H19 – gen ten na chromosomie ojcowskim ulega unieczynnieniu. W prawidłowej komórce wystarczy produkt jednego genu, który czynny znajduje się na chromosomie matczynym. Za wzór unieczynnienia (matczyny bądź ojcowski) genu odpowiedzialne jest centrum imprintingowe IC1. H19 to prawdopodobnie gen supresorowy (gen działający hamująco na procesy podziałów komórkowych). Wyobraźmy sobie sytuację kiedy unieczynnieniu ulega gen na chromosomie matczynym. W tym wypadku brak jest jego produktu w komórce. Taka sytuacja może mieć miejsce w przypadku disomii ojcowskiej (kiedy para chromosomów 11, ma wzór ekspresji chromosomu ojcowskiego) lub w przypadku mutacji H19 lub miejsca IC1. Zmiany w genie H19 mogą być skojarzone są z rodzinnym występowaniem zespołu (sytuacje rzadkie). Jeśli mutacja występuje na chromosomie matczynym, ryzyko dziedziczenia sięga 50%.

IGF2 – insulino podobny czynnik wzrostu 2. W pobliżu genu H19 znajduje się gen IGF2, który stymuluje rozmnażanie się komórek. W prawidłowych komórkach ulega on ekspresji tylko na chromosomie ojcowskim. Jednak gdy mamy do czynienia z zaburzeniami metylacji genów, może on ulec ekspresji również na chromosomie matczynym. Takie zaburzenie jest obserwowane w zespole BWS, często w połączeniu z zaburzeniami unieczynnienia genu H19 na chromosomie matczynym, jak i z samą mutacją H19. Ekspresja genu IGF2 na obu chromosomach, może również występować jako oddzielne zaburzenie. Ten rodzaj nieprawidłowości często związany jest z występowaniem guza Wilmsa.

Mutacja genu CDKN1C – gen kodujący białko p57KIP2 (członek rodziny inhibitorów kinin cyklinozależnych), który ma wpływ negatywny na rozmnażanie komórek. Jest to supresor nowotworowy jak i regulator wzrostu. Przy tej mutacji często występuje przepuklina pępkowa i rozszczep podniebienia. Prawidłowo gen jest czynny tylko na chromosomie matczynym. Tak jak w przypadku H19 disomia ojcowska będzie powodować brak produktu tego genu w komórce. Jeśli gen na chromosomie matczynym uległ mutacji ryzyko odziedziczenia wadliwego genu sięga 50%.

Utrata zmetylowania genu KCNQ1OT1 na chromosomie matczynym (utrata metylacji IC2) – zmetylowany produkt tego genu jest odpowiedzialny za prawidłowe unieczynnienie genów na chromosomie matczynym. Występowanie tego zaburzenia jest częste bo sięga aż 50% przypadków. Jednak dziedziczna forma występuje sporadycznie.

Inne nieprawidłowości genetyczne występujące w zespole:

-            translokacje i inwersje krótkiego ramienia chromosomu 11 (11p15) z reguły powstają de nove (są niedziedziczne).

-            duplikację regionu 11p15 na chromosomie pochodzącym od ojca

-            jednorodzicielska disomia ojcowska – oznacza, że w komórce znajdują się tylko chromosomu ze wzorem ekspresji od jednego z rodziców – od ojca (ok. 20% przypadków). Geny, które pierwotnie powinny ulegać ekspresji na chromosomie matcznym, są nieczynne. Brak ich produktów w komórce.

-            ZNF215 – lokalizacja 11p15.4 – funkcja – mutacja odpowiedzialna za przerost połowiczy ciala, wady serca, guz Wilmsa i specyficzny fenotyp zespołu.

Korelacja genotypowo-fenotypowa klinicznie i genetycznie jest niejednorodna, zależy od rodzaju mutacji i zmian epigenetycznych.

 

Badania genetyczne – możliwość diagnostyki w Polsce

Do badań pomocniczych w postawieniu podejrzenia zespołu Beckwitha-Wiedemanna należą: badanie stężenia glukozy we krwi, USG, rezonans magnetyczny, tomografię komputerową, USG i badanie rentgenowskie jamy brzusznej, a także rentgen kości długich.

Wśród badań genetycznych można wykonać badanie cyogenetyczne, jednak zmiany tam stwierdzane (obejmujące chromosom 11) stwierdzane są w ok. 1% przypadków. Badanie molekularne objejmuje badanie konkretnych zmian (zaburznia metylacji) na chromosomie 11.

W Polsce badania molekularne są, na chwilę obecną, możliwe do wykonania tylko w ramach projektu naukowego.

 

Objawy:

Noworodki:

OBJAWY DUŻE

  • pre- i postnatalne nadmierne wzrastanie, gigantyzm (makrosomia – wzrost i masa ciała > 97 centyla) u noworodka
  • makroglosia (duży język)
  • wada powłok brzucha – przepuklina pępowinowa, przepuklina pępkowa, przepukliny pachwinowe
  • hemihiperplasia (przerost połowiczy ciała) – zazwyczaj dotknięta jest jedna strona ciała lub jej część. Hemihiperplasia jest czasem nieobecna przy narodzinach, stając się widoczna w późniejszym życiu.
  • częstsze występowanie: nerwiaka płodowego (neuroblastoma), guza Wilmsa (nephroblastoma), hepatoblastoma i mięsaka prążkowanokomórkowego (rhabdomyosarcoma)
  • hipertrofia (przerost) komórek kory nadnerczy
  • wisceromegalia (splanchnomegalia) – powiększenie narządów miąższowych jamy brzusznej (wątroby i śledziony)
  • rzadko: rozszczep podniebienia

OBJAWY MAŁE

  • anomalie płatków usznych – dołki na płatkach uszu i wyrośla przeduszne
  • hipoglikemia w okresie noworodkowym
  • małogłowie
  • dysmorfia twarzy – hipoplazja środkowej części twarzy, hiperteloryzm (szeroko rozstawione gałki oczne), wydatna potylica
  • znamię naczyniowe płaskie – kolorem przypominające truskawkę, zazwyczaj występujące na czole lub powiekach, zwane także dziobnięciem bociana. Obecne przeważnie we wczesnym dzieciństwie, w wieku późniejszym zanika.
  • wcześniactwo
  • wady serca – kardiomegalia, wady strukturalna serca, kardiomiopatia
  • przyspieszony wiek kostny
  • objawy prenatalne – wielowodzie, powiększone łożysko i/lub pogrubienie sznura pępowinowego,
  • osłabienie, rozejście mięśni ściany brzucha (diastasis recti)

 

Rozpoznanie stawia się na podstawie spełnionych kryteriów, obecne trzy duże objawy lub dwa duże i jeden mały.

 

Okres dziecięcy:

  • Dysplazja szpiku
  • Gąbczastość rdzenia nerki
  • Kamienie nerkowe
  • Niedorozwój szczęki (hipoplazja środkowej części twarzy)
  • Prognatyzm (długa, wystająca żuchwa)
  • Niedosłuch (przewodzeni owy i nerwowo-czuciowy)
  • Powiększone migdałki
  • Skolioza (wywołana asymetrią)
  • Z zespołem związane jest zwiększone ryzyko nowotworów wieku dziecięcego, które powinny być jak najwcześniej diagnozowane. Ryzyko zachorowania jest największe w okresie noworodkowym i zmniejsza się wraz z dorastaniem dziecka.

 

Dorośli

Wyjątkowość choroby BWS polega także na tym, że wydaje się ona być „prawdziwym” zespołem dziecięcym. W przeciwieństwie do wielu innych zespołów, dzieci chore na BWS „wyrastają” z większości objawów i czynników ryzyka powiązanych z tym zespołem. W większości przypadków nie można odróżnić dorosłej osoby chorej na BWS od zdrowego dorosłego.

 

Diagnostyka różnicowa

  • Zespół Simpson-Golabi-Behmel
  • Zespół Costello
  • Zespół Perlmana
  • Zespół Sotosa
  • mukopolisacharydoza typu VI
  • hiperinsulinemia
  • izolowane wytrzewienie i przepuklina pępowinowa/pępkowa
  • glikogenozy

 

Poradnictwo genetyczne:

Dziedziczenie i ryzyko dla rodziny

Wyjaśnienie ryzyka dziedziczności wymaga znajomości patogenezy zespołu u dziecka.

Ryzyko dla rodziny (rodzice, rodzeństwo, potomstwo) zależne jest w dużej mierze od rodzaju mutacji i istniejących zburzeń epigenetycznych. Waha się ono od ryzyka populacyjnego aż do 50%.

W przypadku mutacji powstałej de novo (mutacja powstała w czasie rozwoju zarodka) jest one równe ryzyku populacyjnemu.

W przypadku mutacji genów H19 i CDKN1C na chromosomie matczynym sięga 50%.

W wariantach zespołu, w których występują mutacje genowe, możliwe jest dziedziczenie nieprawidłowości w schemacie mutacji dominującej. Mutacje niektórych genów częściej związane są z rodzinnym występowaniem BWS np. dla genu KCNQ1OT1 – w 40% można znaleźć rodzinne występowanie mutacji.

Objawy BWS mogą być różnie nasilone u poszczególnych chorych, nawet w obrębie jednej rodziny.

 

Diagnostyka prenatalna

Podejrzenie zespołu wysuwamy podczas kontrolnego USG. Widoczne wtedy może być wielowodzie (50% przypadków). W USG między 10-14 tygodniem życia można zauważyć zwiększoną przezierność karkową i przepuklinę pępkową. W 19-20 tygodniu i 30 w USG obserwuje się defekty powłok brzusznych, powiększone narządu, defekty nerek, makroglosia i inne. Pomocne jest też badanie poziomu alfa-fetoproteiny. Aby potwierdzić zespół należy wykonać badania genetyczne, z materiału pobranego od płodu (diagnostyka inwazyjna). Obecnie w Polsce nie ma możliwości wykonania badania molekularnego w kierunku BWS w okresie prenatalnym.

Jeżeli w rodzinie występują lub występowały przypadki BWS, w chwili planowania potomstwa, należy skonsultować się z genetykiem, by określić ryzyko pojawienia się u dziecka tegoż zespołu.

 

Postępowanie

Ciąża i okres poporodowy

Kiedy u płodu podejrzewany jest zespół Beckith i Wiedemenn istnieje bardzo wysokie ryzyko porodu przedwczesnego, aż do 50%.

Nierzadko spotykanymi anomaliami w czasie ciąży są wielowodzie, przerost łożyska i pępowiny. Lekarz prowadzący jak i zespół odbierający poród powinien być przygotowany na trudności, które mogą wystąpić podczas ciąży z BWS.

Po urodzeniu często u noworodka stwierdzana jest makrosomia i hipoglikemia.

 

Wzrastanie i karmienie

Dzieci z zespołem charakteryzują się wagą i wzrostem powyżej 97 centyla. Jest to związane z typowymi dla zespołu zmianami w genach kontrolujących wzrastanie. Na pierwszy plan wysuwa się nieproporcjonalnie mała w stosunku do reszty ciała główka. Jednak tego rodzaju pozorne małogłowie nie koreluje ze słabymi wynikami rozwojowymi u dziecka. Wysoki wzrost i waga ulegają wyrównaniu ok. 5 roku życia. Wzrost dorosłej osoby z zespołem nie różni się od pozostałych członków populacji i związany jest predyspozycjami rodzinnymi. Dzieci z zespołem powinny być corocznie dokładnie mierzone oraz powinien być dokonywany pomiar wieku kostnego – u BWS wiek kostny może być opóźniony. Nie ma specyficznego sposobu leczenia makrosomii.

Hemihyperplasja występuje u 25% dzieci z zespołem. Niekoniecznie jest ona widoczna przy urodzeniu, może ona rozwinąć się w ciągu pierwszych paru lat życia dziecka. Aby zapobiec powikłaniom, należy uważnie mierzyć dziecko. W przypadku pojawienia się różnicy w długości kończyn powyżej 1 cm należy rozważyć konsultację ortopedyczną by uniknąć skrzywienia kręgosłupa. Jeśli połowiczy przerost dotyczy kości czaszki, należy rozważyć operacje korekcyjne. Hemihyperplazja częściej współwystępuje z nowotworami wieku dziecięcego (patrz konsultacja onkologiczna).

Markoglosia – przerost języka, może stanowić poważny problem w czasie karmienia oraz nauki poprawnego mówienia, niesie ze sobą również ryzyko bezdechu sennego. Do karmienia dzieci z makroglosią stosuje się specjalne smoczki, dłuższe niż normalnie. W razie wyraźnych problemów z karmieniem zakłada się tymczasowo sondę nosowo – żołądkową. Obecnie dostępne są metody operacyjne zmniejszające język.

 

Rozwój intelektualny

W większości przypadków jest on prawidłowy. Opóźnienie w rozwoju może być wynikiem wcześniactwa, nierozpoznanej hipoglikemii lub genotypu z duplikacją 11p15. Niekiedy lekkie opóźnienie w rozwoju obserwuje się u dzieci z hemihyperplazją, dlatego ci pacjenci powinni być kontrolowani przy każdej wizycie u lekarza. U dzieci, u których występuje opóźnienie rozwojowe należy jak najszybciej wprowadzić specjalne programy nauczania, psychoterapię i terapię zajęciową by wyrównać różnice z rówieśnikami.

 

Opieka endokrynologiczna

Hipoglikemia występuje u dzieci z BWS w 30-50%. Powodem jest hiperinsulinemia, która jest wynikiem przerostu wsyp trzustkowych produkujących insulinę. Hipoglikemia u noworodków jest groźna ze względu na częste powikłania neurologiczne i stosunkowo niższe IQ u dzieci, u których wystąpiła.

Ważne!! Każdy noworodek z podejrzeniem BWS powinien mieć, w pierwszych kilku dniach życia, regularnie badany poziom cukru we krwi. Leczenie polega na doustnym bądź dożylnym podawaniu glukozy.

 

Opieka gatsroenterologocza

Częste w zespole występują wady powłok brzusznych i powiększenie narządów jamy brzusznej. Zaburzenia związane ze ścianą jamy brzusznej leczy się chirurgicznie z dobrymi rezultatami. Przepuklina pępowinowa jest wadą ściany brzucha blisko pępowiny, która powoduje, że część jelit, a potencjalnie także innych narządów uwypukla się przez ścianę brzucha. Stan ten wymaga zazwyczaj interwencji chirurgicznej wkrótce po narodzinach. Natomiast przepuklina pępkowa jest przepuklina w obrębie pępka, która może lecz nie musi wymagać operacji.

 

Konsultacja nefrologiczna

W zespole występują różne nieprawidłowości nerek od jej powiększenia, poprzez wady w budowie do nerfoklacynozy (wapnicy nerek). Zaburzenia budowy nerki leczy się głównie chirurgicznie, natomiast leczenie nefrokalcynozę polega na zwiększeniu podaży płynów, a następnie stosowanie leków moczopędnych.

Ważne!! Dzieci z zespołem Beckwita – Wiedmana do 8 roku życia powinny poddawać się corocznej ocenie układu moczowego (głównie USG nerek).

 

Konsultacja kardiologiczna

U 9-34% dzieci z BWS występują wady serca. Najczęściej jest to kardiomegalia, rzadziej hypoplasia lewego serca, zwężenie tętnicy płucnej, czy przetrwały otwór owalny. Leczenie zależy od zaawansowania wady. Kardiomegalia często wyrównuje się wraz z dorastaniem i nie wymaga leczenia. Pozostałe wady należy kontrolować i leczyć zgodnie z zaleceniami kardiologa.

 

Konsultacja onkologiczna

Dzieci z BWS mają szczególną predyspozycję do występowania nowotworów wieku dziecięcego. Najczęstszymi nowotworami są guz Wilmsa i hepatoblasoma. Nowotwory te występują głównie miedzy 5-6 rokiem życia. Innymi często spotykanymi nowotworami są rhabdomyosarcoma, guz kory nadnerczy i neuroblastoma.

Ważne!! Aby jak najwcześniej wykryć ewentualne zmiany, zaleca się co 3-6 miesięcy wykonywać kontrolne USG jamy brzusznej, aż do skończenia 8 roku życia. Poziom alfa-fetoproteiny powinien być badany co 3 miesiące do 4 roku życia w celu wykluczenia rozwoju hepatoblastoma. W leczeniu stosuje się standardowe metody, z reguły dzieci z zespołem dobrze odpowiadają na chemioterapię.

 

Grupy wsparcia

1.    http://www.bws-support.org.uk/

2.    http://www.beckwith-wiedemann.info/

 

Zasoby internetowe:

http://chorobyrzadkie.blogspot.com/2012/11/zespo-beckwitha-wiedemanna.html

http://omim.org/entry/130650

http://www.bwcanz.org/What-is-Beckwith-Wiedemann-Syndrome-.php

http://www.gen.org.pl/

 

Bibliografia:

Managament of Genetic Syndromes, Edited by Suzanne B. Cassidy and Judith E. Allanson, 2010

 

O stowarzyszeniuDla rodziców Porady specjalistów