Nowości w serwisie

ZESPÓŁ SMITHA, LEMLEGO I OPITZA (SLO)

 

Nazwy alternatywne

  • SLOS (stosowany od angielskiej nazwy Smith-Lemli-Opitz Syndrome)
  • zespół RSH (nazwa historyczna)

Częstość występowania

1:20 000 – 1:60 000 na świecie

1:10 000 – 1:30 000 w północnej i środkowej Europie

Rzadko się pojawia u Azjatów i Afrykańczyków, natomiast w Polsce jest jedną z częściej występujących chorób dziedziczonych autosomalnie recesywnie.

Podłoże genetyczne

Zespół SLO jest spowodowany mutacją w genie DHCR7, znajdującym się na ramieniu długim chromosomu 11. Jego miejsce w chromosomie jest oznaczane jako 11q12-13. Możliwych jest wiele różnych mutacji w obrębie tego genu. Gen ten odpowiada za powstawanie białka DHCR7 (ang. 7-dehydrocholesterol reductase), czyli reduktazy 7-dehydrocholesterolu. Białko to jest enzymem, które uczestniczy w przemianie 7-dehydrocholesterolu do cholesterolu. W wyniku mutacji organizm nie jest w stanie wytworzyć dostatecznej ilości cholesterolu, który jest konieczny do prawidłowego rozwoju zarodka i płodu. Cholesterol jest elementem budującym błony komórkowe i otoczki ochraniające komórki nerwowe. Ponadto na jego bazie syntetyzowane są kwasy trawienne i wiele hormonów.

U chorych mutacje genu DHCR7 występują na obu kopiach genu (dziedziczenie autosomalne recesywne). Z kolei, jeżeli oboje rodzice są nosicielami mutacji w jednej kopii genu, to ryzyko urodzenia dziecka z SLOS wynosi 25% (patrz Poradnictwo genetyczne).

Korelacja genotypowo – fenotypowa

Mimo nieustających badań nad korelacją genotypowo – fenotypową nadal ciężko jest ocenić wpływ rodzaju mutacji na objawy u pacjenta. Jest to spowodowane różnorodnością mutacji w obrębie genu DHCR7. Część badań donosi jednak, że u osób mających ten sam rodzaj mutacji w obu kopiach genu, objawy prezentują się jako cięższe, niż u osób mających dwie różne mutacje.

Ekspresja i penetracja

Zespół ten cechuje się zmienną ekspresją , co oznacza, że osoby chore mają różne objawy i występują one z różnym stopniem nasilenia.

Pełna penetracja w przypadku tego zespołu oznacza, że wystąpienie mutacji w dwóch kopiach genu  łączy się zawsze z pojawieniem się objawów choroby.

Badania genetyczne

W Polsce istnieje tylko jeden ośrodek, który zajmuje się pełną (przesiewową, biochemiczna, molekularną, pre- i postnatalną) diagnostyką SLOS. Jest to  Instytut-Pomnik „Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie. Na terenie Europy takie ośrodki znajdują się w Czechach, Holandii, Hiszpanii, Wielkiej Brytanii, Niemczech, Estonii.

Opis kliniczny i przebieg choroby

Noworodki – cechy charakterystyczne, które można zauważyć przy porodzie lub w kilka dni po urodzeniu dziecka

Zespół SLO dzielimy pod względem ciężkości objawów na dwie postaci: postać łagodną i klasyczną, czyli ciężką. W przypadku obu typów występują niżej wymienione objawy.

mikrocefalia (małe wymiary głowy)

  • problemy z żywieniem i z funkcjami układu pokarmowego (brak odruchu ssania, trudności w połykaniu, wymioty, biegunka lub zaparcia)
  • słaby przyrost masy ciała
  • brak odruchu Moro oraz zmienne napięcie mięśni (na początku wiotkość, następnie ich sztywność)
  • charakterystyczne cechy twarzy i twarzoczaszki zauważalne w wieku wczesnodziecięcym:
    • małożuchwie
    • krótki i szeroki nos z zadartym czubkiem
    • długa rynienka nosowo-wargowa
    • syndaktylia 2 i 3 palca stopy (zrośnięta skóra palców) – bardzo częsty objaw

W wypadku postaci ciężkiej występują objawy wymienione wyżej a ponadto pojawiają się:

  • rozszczep podniebienia
  • polidaktylia pozaosiowa dłoni lub stóp (dodatkowe palce)
  • nieprawidłowości zewnętrznych narządów płciowych (dotyczy to przede wszystkim chłopców) – małe prącie, spodziectwo (ujście cewki moczowej na dolnej stronie prącia), niezstąpienie jąder, narządy obojnacze lub nawet wystąpienie narządów żeńskich u chłopców, mimo że posiadają chromosom męski Y.
  • wady rozwojowe narządów wewnętrznych:
    • serce, najczęściej występuje wspólny kanał przedsionkowo-komorowy, defekt przegrody między przedsionkami i między komorami, nieprawidłowy spływ krwi z żył płucnych, pojedyncza komora, heterotaksja
    • hipoplastyczne (małe) nerki
    • przewód pokarmowy – zwężenie oddźwiernika, choroba Hirschsprunga (brak unerwienia końcowego odcinka jelita grubego, co powoduje przede wszystkim zaparcia)
    • płuca – niewykształcone w pełni pęcherzyki płucne

W przypadku ciężkiej postaci SLOS może dojść do obumarcia płodu wewnątrzmacicznie lub zgonu dziecka tuz po urodzeniu.

Dzieci

1. W okresie dziecięcym uwidacznia się coraz więcej anomalii w obrębie twarzy i twarzoczaszki, które mogły być niezauważalne w okresie noworodkowym:

  • małogłowie
  • wąski wymiar między skroniami
  • nisko osadzone, duże małżowiny uszne
  • opadające powieki
  • zmarszczka nakątna (fałd skóry pokrywający przyśrodkowy kącik oka)
  • zaćma
  • szeroki rozstaw oczu
  • zez
  • duże siekacze
  • tłoczenie się zębów

2. Zaburzony wzrost i słaby przyrost masy ciała wymagający niejednokrotnie gastrostomii

3. Wady serca i układu krwionośnego, które wymagają leczenia i kontroli kardiologicznej

4. Układ oddechowy

  • niewydolność oddechowa

5. Układ pokarmowy

  • występują te same dolegliwości i wady co w okresie noworodkowym

6. Układ płciowy

  • występują te same dolegliwości i wady co w okresie noworodkowym

7. Układ moczowy

  • hipoplastyczne (małe) nerek
  • nerka pojedyncza
  • torbiele nerek

8. Szkielet

  • wady budowy nasady kości
  • przemieszczenia w stawie biodrowym
  • krótkie kończyny
  • krótkie kciuki
  • polidaktylia
  • syndaktylia 2 i 3 paca stopy

9. Skóra

  • światłowrażliwość
  • wysypki

10.Układ nerwowy

  • opóźnienie rozwoju psychomotorycznego i intelektualnego, trudności w szkole
  • wzmożone napięcie mięśniowe
  • trudności ze snem
  • agresja, autoagresja, zachowania autystyczne

Wszystkie te cechy występują w różnym połączeniu i z różnym nasileniem. U osób cierpiących na klasyczny typ SLOS cechy są dużo bardziej nasilone.

Dorośli

U osób dorosłych obserwujemy cechy, które pojawiły się u dzieci. Osoby te są zależne od swoich opiekunów ze względu na niepełnosprawność intelektualną.

U osób cierpiących na SLOS obserwuje się w badaniach laboratoryjnych:

  • niski poziom cholesterolu we krwi
  • wysoki poziom 7-dehydrocholesterolu we krwi

Diagnostyka różnicowa

  • trisomia chromosomu 18 – zespół Edwardsa
  • trisomia chromosomu 13 – zespół Patau
  • inne zaburzenia chromosomowe
  • zespół Noonan
  • zespół Simpsona – Golabi – Behmel
  • zespół Pallistera– Hall
  • zespół Meckel’a
  • zespół Denysa – Drasha

Poradnictwo genetyczne

Dziedziczenie

Zespół SLO jest chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie. Oznacza to, że nie jest ona dziedziczona w sprzężeniu z chromosomami płci oraz, że wadliwy gen występuje w dwóch kopiach u chorego dziecka. Obie te kopie są dziedziczone od rodziców. Każdy z rodziców jest nosicielem mutacji geny DHCR7, objawy u nich nie występują.

Ryzyko dla rodziny

Rodzice są nosicielami jednej kopii mutowanego genu DHCR7. Objawy u nich nie występują. Zakładając, że rodzice są nosicielami, ale żadne z nich nie jest chore, istnieje ryzyko o wysokości 25%, że kolejne dziecko urodzi się z zespołem SLO. Jest też możliwość, że rodzeństwo rodziców także może być nosicielami mutacji (należy to wziąć pod uwagę przy planowaniu potomstwa oraz rozważyć możliwość badań genetycznych).

Diagnostyka prenatalna

Istnieje możliwość przeprowadzenia badania prenatanego w kolejnej ciąży, po uprzednim urodzeniu dziecka z SLOS. Diagnostyka może być przeprowadzona przy pomocy technik inwazyjnych (klasycznie) – amniopunkcja, biopsja kosmówki w celu poszukiwania u płodu znanych mutacji wcześniej zdiagnozowanych u rodziców będących nosicielami lub przy pomocy technik nieinwazyjnych – próbki moczu ciężarnej (badanie przesiewowe). 

 

Postępowanie

Noworodki i dzieci

 

KONSULTACJA DIETETCZNA I GASTROENTEROLOGICZNA

U większości chorych występują trudności w żywieniu, zwłaszcza w wieku wczesnodziecięcym. Łączy się to z małym przyrostem masy ciała. Zazwyczaj konieczne jest założenie sondy dożołądkowej. Jeżeli dziecko z czasem nie nabywa umiejętności przeżuwania i połykania należy rozważyć założenie gastrostomii (podawanie pokarmu prosto do żołądka).

Refluks żołądkowo – przełykowy może być bardzo uciążliwy (wymioty, ulewanie) i wymagać pomocy ze strony chirurga.

Zabiegi chirurgiczne mogą okazać się niezbędne, gdy u dziecka zostaną wykryte: przerostowe zwężenie odźwiernika, wrodzona wada rozwojowa umocowania jelita, choroba Hirschsprunga.

Głównym elementem możliwej terapii jest dieta bogatocholesterolowa (celem jest podniesienie poziomu cholesterolu we krwi). Dziecko potrzebuje dodatkowej suplementacji wynoszącej 40-150 mg/kg/dzień cholesterolu. Odpowiednią dawkę ustala dietetyk. Jednak na chwile obecna nie obserwuje się spektakularnych efektów leczenia

WAŻNE!!! Trudności w dostarczaniu pokarmu doustnie mogą być pokonane dzięki gimnastyce mięśni odpowiedzialnych za żucie.

WAŻNE!!! Pozycja leżąca dziecka podczas karmienia i tuż po nim nie jest wskazana! Nasila to objawy refluksu.

WAŻNE!!! Duże ilości pokarmu podawane jednorazowo wzmagają objawy refluksu.

WAŻNE!!! Dieta bogatocholesterolowa to nie przekarmianie dziecka, ale dostarczanie konkretnych produktów bogatych w cholesterol (np. Żółtko jaja kurzego)

KONSULTACJA NEUROLOGICZNA

Konieczna jest opieka neurologa ze względu na zaburzenia rozwoju psychoruchowego.

Badania obrazowe struktur mózgu i jego funkcji umożliwiają ocenę wady.

Jednym ze skutków nieprawidłowego rozwoju mózgu może być niedoczynność przysadki – wymaga to hormonoterapii zastępczej → KONSULTACJA ENDOKRYNOLOGICZNA

KONSULTACJA CHIRURGICZNA

Oprócz wspomnianych wcześniej objawów wymagających wkroczenia chirurgii konieczna będzie pomoc specjalistów w przypadku współistniejącego rozszczepu podniebienia, małej żuchwy (łączy się to również z problemami żywieniowymi, często takie dzieci, nie mogą być karmione przez usta). W przypadku polidaktylii usuwa się dodatkowe palce.

KONSULTACJA OKULISTYCZNA

Dzieci z zespołem SLO mogą rodzić się z zaćmą, może się ona także pojawić w późniejszym okresie życia. Dlatego bardzo ważne są kontrolne wizyty u okulisty, aby wykryć wadę odpowiednio wcześnie. Zaćmę powinno się leczyć operacyjnie.

Wady polegające na problemach z ruchomością gałki ocznej, także muszą być skonsultowane z okulistą.

KONSULTACJA KARDIOLOGICZNA

SLOS niesie ze sobą liczne wady w budowie serca i naczyń, dlatego konieczna jest dokładna diagnostyka kardiologiczna (echo serca, elektrokardiografia).

W razie dużych wad tego narządu potrzebna jest interwencja chirurgiczna, bądź inne działania inwazyjne.

KONSULTACJA UROLOGICZNA

W pierwszej kolejności przeprowadzone powinno być badanie ultrasonograficzne, ze względu na możliwość wad nerek, oraz w celu sprawdzenia, gdzie znajdują się jądra. Część wad wymaga interwencji chirurgicznej.

W przypadku narządów rozrodczych obojnaczych zaleca się wykonania badania genetycznego, w celu sprawdzenia płci chromosomalnej. Przed przeprowadzeniem zabiegów mających na celu odbudowę narządów płciowych należy dobrze sprawdzić, rozważyć jakiej płci jest dziecko→

KONSULTACJA ENDOKRYNOLOGICZNA I GENETYCZNA

W przypadku wystąpienia spodziectwa, przeprowadza się zabieg chirurgiczny .

W przypadku wnętrostwa (niezstąpienia jąder) należy obserwować podczas pierwszego roku życia, czy jądra nie zstąpią samoistnie. Gdy to nie następuje przeprowadzany jest zabieg.

WAŻNE!!! Nie należy pochopnie podejmować decyzji dotyczących operacji, które będą decydować o płci genitalnej dziecka. Nie są to zabiegi decydujące o życiu, mogą być przeprowadzone w późniejszym okresie życia.

KONSULTACJA DERMATOLOGICZNA

W przypadku wyprysków skórnych wskazana jest konsultacja dermatologiczna.

WAŻNE!!! Należy ograniczać ekspozycję na słońce, ze względu na dużą światłoczułość skóry. Pamiętajmy o ubieraniu dzieci w odzież, która będzie je chronić przed promieniami słonecznymi.

REHABILITACJA

Konieczna ze względu na upośledzenie funkcji mięśni.

KONSULTACJA PSYCHOLOGICZNA I PSYCHIATRYCZNA

Może być konieczna obserwacja psychologa, ze względu na zaburzenia w zachowaniu dziecka (autoagresja, samookaleczanie, agresja wobec otoczenia). 

Problemy ze snem są zwalczane w ostateczności środkami uspokajającymi i nasennymi.

Dziecko z SLO wymaga specjalnego toku nauczania, w ocenie gotowości do nauki konieczna jest konsultacja psychologiczna.

WAŻNE!!! Należy dbać o pozytywne nawyki wiązane ze snem i przestrzegać harmonogramu dnia uwzględniającego czas na drzemkę i sen nocny.

WAŻNE!!! Pomocne okazuje się nagradzanie dziecka za dobre zachowanie. Utrwala to w nim pozytywne zachowania.

Zasoby internetowe:

http://emedicine.medscape.com/article/949125-overview

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/smith-lemli-opitz-syndrome

http://slo-michal.net/pl/

http://www.nature.com/ejhg/journal/v16/n5/pdf/ejhg200810a.pdf

http://slomisie.org/ru/genetyka.swf

Najważneijsza bibliografia:

1.Cassidy S. B., Allanson J. E., Management of Genetic Syndromes, 3rd ed., New Jersey, Wiley-Blackwell, ISBN 978-0-470-19141-5

2.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

3.www.orpha.net

Opracowała Małgorzata Kamińska

O stowarzyszeniuDla rodziców Porady specjalistów