Nowości w serwisie

ZESPÓŁ ALAGILLE’A

Nazwy alternatywne
Alagille syndrome, dysplazja tętniczo-wątrobowa.

 

Częstość występowania
1 : 70 000 – 1 : 100 000 żywych urodzeń.

 

Podłoże genetyczne
Objawy zespołu Alagille’a u około 90-95% chorych są efektem mutacji w obrębie genu JAG1, który jest zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 20 w regionie 20p12.2. Gen ten koduje białko powierzchniowe wiążące się z receptorami NOTCH 1, 2, 3 i 4. Po związaniu prawidłowego białka z jego receptorem następuje aktywacja ścieżki sygnałowej Notch, która jest częścią procesu różnicowania się komórek.
U około 1% chorych za objawy choroby odpowiedzialna jest mutacja w genie NOTCH2, który koduje sam receptor i jest zlokalizowany na ramieniu krótkim chromosomu 1 w regionie 1p12-p11.

 

Korelacja genotypowo-fenotypowa
Dotychczas zidentyfikowano ponad 430 różnych mutacji w obrębie genu JAG1. Najczęstszymi rodzajami mutacji w obrębie tego genu są:
mutacja nonsensowna (mutacja punktowa, w wyniku której kodon determinujący aminokwas zostaje zmieniony w kodon terminacyjny. Białku brakuje tego fragmentu aminokwasów, który kodowany jest przez tę część genu zlokalizowanej za zmienionym kodonem)
mutacja zmiany ramki odczytu (Mutacja punktowa, która polega na delecji (wypadnięciu) lub insercji (wstawieniu) pary nukleotydów w obrębie cząsteczki DNA. Insercja lub delecja powoduje przesunięcie ramki odczytu DNA. W wyniku tego przesunięcia, kodony znajdujące się za zmianą determinują całkowicie nową sekwencję aminokwasów białka.)
mutacja zmiany sensu (W wyniku takiej mutacji następuje zamiana jednego aminokwasu na inny)
delecja (wypadnięcie) całego genu
Wyżej opisane mutacje prowadzą do całkowitego braku białka lub do wytworzenia znacznie zmienionego białka, które następnie jest niewłaściwie modyfikowane i wadliwie transportowane na powierzchnię komórki.
Mutacje typu zmiany sensu są szczególnie wiązane z występowaniem objawów kardiologicznych u pacjentów z zespołem Alagille’a.

 

Penetracja
Zespół Alagille’a charakteryzuje się wysoką penetracją genu, co oznacza, że prawie każda osoba z mutacją prezentuje objawy typowe dla zespołu. Zmienna ekspresja, czyli nasilenie i ilość występujących objawów różnią się u dotkniętych mutacją osób.

 

Badania genetyczne
Badanie molekularne genu JAG1 w kierunku zespołu Alagille’a wykonuje Zakład Genetyki przy Instytucie „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie.

 

Kryteria rozpoznania:

  • w bioptacie wątroby, w badaniu histopatologicznym widoczna hipoplazja (zwężenie) wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych (nie dotyczy niemowląt poniżej 6 miesiąca życia)

oraz

  • minimum 3 z 5 cech klinicznych (2/1 z 5 w przypadku pokrewieństwa z osobą z rozpoznaną mutacją):

- przewlekła cholestaza
- wrodzona wada serca
- anomalie szkieletowe
- anomalie okulistyczne
- charakterystyczne cechy dysmorficzne twarzy

Rozpoznanie pewne jest wtedy, gdy zostanie zidentyfikowana mutacja w genie JAG1.

 

Opis kliniczny i przebieg choroby


Noworodki

  • W okresie noworodkowym szczególnie silnie wyrażonym objawem jest przedłużająca się i wzmożona żółtaczka. Wzrasta poziom bilirubiny sprzężonej, fosfatazy alkalicznej, cholesterolu, trójglicerydów, GGTP, ASPAT i ALAT w surowicy krwi dziecka, co jest biochemicznym odzwierciedleniem cholestazy, czyli zaburzenia odpływu żółci. Zwraca uwagę: zażółcenie powłok skórnych i białkówek oczu, niepokój, ciemno zabarwiony mocz i jasno odbarwiony kał u noworodka.
  • Wadami serca, które są związane z zespołem Alagille’a są najczęściej: zwężenie zastawki pnia płucnego (76% chorych) i tetralogia Fallota (12%). Rzadsze wady serca towarzyszące temu zespołowi to: wady przegrody międzykomorowej, wady przegrody międzyprzedsionkowej, zwężenie zastawki aortalnej, koarktacja aorty. Zwężenie zastawki pnia płucnego może być pojedyncze lub mnogie, częściej pojawia się w obwodowej niż w proksymalnej części naczynia. Objawami klinicznymi wad serca są: szmer serca (najczęściej skurczowy w punkcie osłuchiwania pnia płucnego) i różnie nasilona sinica. Wady serca występują u 81-100% chorych. Najważniejszym badaniem obrazowym jest USG serca czyli echokardiografia. Należy pamiętać, że wrodzone wady serca występują w populacji u ok. 6% wszystkich żywo urodzonych dzieci. Obecność wady serca w znaczny sposób wpływa na rokowanie.
  • Cechy dysmorficzne twarzy są trudne do oceny w niemowlęctwie ze względu na ich ewolucję z wiekiem.
  • Objawem radiologicznym widocznym od urodzenia jest obecność kręgów w kształcie motyla. Cecha ta występuje u 22-87% chorych i nie wymaga leczenia. Rzadziej występującymi anomaliami szkieletowymi są: zwężenie kanału kręgowego w odcinku lędźwiowym (50%), wydatny wyrostek tylny kręgu szyjnego C1, ukryty rozszczep kręgosłupa (spina bifida occulta), fuzja kręgów, kręgi połowiczne, połączenia kostne pomiędzy żebrami, krótkie paliczki.
  • Wrodzonym objawem są wady okulistyczne występujące u 56-88% chorych. Najczęstszą anomalią jest „posterior embryotoxon” (w 56-95% przypadków wad gałki ocznej), wada polegająca na przemieszczeniu linii Schwalbego (czyli granicy między rogówką a twardówką) do przedniej komory oka. Objaw ten występuje u około 90% chorych i jest widoczny w badaniu przy użyciu lampy szczelinowej. Anomalia ta nie ma wpływu na ostrość ani pole widzenia. Należy pamiętać, że posterior embryotoxon występuje w populacji ogólnej z częstością 8-15%.

Dzieci

  • Od ok. 6 miesiąca życia widoczna jest hipoplazja dróg żółciowych (niedorozwój polegający na wrodzonym przewężeniu dróg żółciowych) w badaniu histopatologicznym wątroby (w tym celu należy wykonać biopsję igłową narządu). Objaw ten występuje u około 90% dotkniętych chorobą po 6 miesiącu życia i jedynie u 60% młodszych dzieci.
  • Cechy dysmorficzne twarzy są najlepiej widoczne u dzieci w wieku przedszkolnym do młodzieńczego. Charakterystyczne są: szerokie czoło z wydatnymi guzami, głęboko osadzone gałki oczne, mała i spiczasta broda oraz nos o prostym lub siodełkowatym profilu i wydatnym czubku. Kształt twarzy przypomina trójkąt.
  • Nasilona żółtaczka cholestatyczna daje objawy w postaci silnego świądu i niepokoju, na skórze dziecka widać liczne przeczosy.
  • Powiększenie wątroby (hepatomegalia) występuje u 93-100% chorych, powiększenie śledziony (splenomegalia) u 70%.
  • U dzieci z nasiloną cholestazą pojawiają się żółtaki, czyli złogi cholesterolu odkładające się w postaci guzków podskórnych w skórze powiek, łokci, małżowin usznych. Żółtaki pojawiają się gdy stężenie cholesterolu we krwi przekracza 500 mg/dl.
  • U około 15-20% dzieci pojawia się marskość wątroby z progresją do krańcowego stadium niewydolności wątroby. Objawami niedoczynności wątroby są: wybroczyny i krwawienia (niedostateczna synteza czynników krzepnięcia w wątrobie), wodobrzusze, żylaki przełyku, żylaki odbytu, powiększenie śledziony, ginekomastia i hipogonadyzm, encefalopatia wątrobowa (zaburzenia zachowania, drżenie rąk).
  • U 23% chorych występują różnego rodzaju malformacje naczyniowe w postaci: wad aorty, wad naczyń nerkowych (z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym), krwawień wewnątrzczaszkowych (u 16% chorych), nadtwardówkowych, podtwardówkowych, podpajęczynówkowych lub śródmiąższowych, zarówno spontanicznych jak i pourazowych oraz tętniaków naczyń wewnątrzczaszkowych i tętniaków tętnicy szyjnej wewnętrznej.
  • Częstym zaburzeniem u dzieci z zespołem Alagille’a jest dysfunkcja nerek w postaci kwasicy cewkowej (zwiększone pragnienie, zwiększona objętość oddawanego moczu, bóle brzucha i wymioty, niskorosłość, nawracające infekcje dróg moczowych).
  • Niedobór wzrostu, najbardziej widoczny w pierwszych 4 latach życia, występuje u 50-87% chorych. Przyczyną są głównie zaburzenia odżywiania wynikające z niedostatecznego wchłaniania jelitowego. Nie wykazano endokrynologicznego podłoża zaburzeń wzrastania, więc dzieci z zespołem Alagille’a nie reagują na zewnętrzną podaż hormonu wzrostu.
  • Częstym zaburzeniem są nieprawidłowości metabolizmu kostnego w postaci osteopenii, osteoporozy i złamań patologicznych głównie w zakresie kości udowej. Zaburzenia te wynikają z towarzyszących zespołowi: przewlekłego niedożywienia, niedoboru witaminy D i magnezu, przewlekłej choroby wątroby lub nerek.
  • U około 16% zauważalne są łagodne zaburzenia rozwoju ruchowego, tylko u 2% niepełnosprawność intelektualna w stopniu lekkim.

Dorośli
U dorosłych cechy dysmorficzne twarzy ulegają zmianie. Zwraca uwagę wysunięta do przodu żuchwa zaś guzy czołowe stają się mniej wydatne. Dorośli są zazwyczaj niskiego wzrostu.

Wszyscy

  • Śmiertelność związana z zespołem Alagille’a waha się, zależy od nasilenia i ilości wad narządowych u dotkniętej chorobą osoby. Obecność wad serca znacznie skraca przeżycie i niekorzystnie wpływa na rokowanie potransplantacyjne w przypadku przeszczepu wątroby.
  • Zespołowi Alagille’a rzadko towarzyszą:
    • niewydolność trzustki
    • zwężenie lub niedrożność jelita cienkiego
    • anomalie nerek (23-74%), głównie w postaci: nerki ektopowej, zdwojenia moczowodów, niedorozwoju, dysplazji lub agenezji nerek, torbieli nerek, kwasicy cewkowej, niewydolności nerek.
    • anomalie trzustki
    • opóźnione dojrzewanie płciowe
    • wysoki, piskliwy głos
    • przedwczesne zarastanie szwów czaszki
    • rozszczep wargi/podniebienia
    • niedosłuch

Diagnostyka różnicowa

W diagnostyce różnicowej należy brać pod uwagę:

  • niedobór α-1 antytrypsyny
  • mukowiscydozę
  • galaktozemię
  • zarośnięcie lub zwężenie dróg żółciowych
  • zespół DiGeorge’a
  • asocjację VATER

 

Poradnictwo genetyczne
W przypadku rozpoznania zespołu Alagille’a u dziecka, należy wykonać badanie genetyczne u rodziców w celu określenia ich statusu i oszacowania ryzyka dla kolejnych ciąż.
Większość tj. około 50-70% przypadków zespołu Alagille’a wynika z mutacji powstałych de novo, czyli zmian nie odziedziczonych po rodzicach a zaistniałych przypadkowo po raz pierwszy w materiale genetycznym dziecka. W takiej sytuacji ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Alagille’a w kolejnej ciąży jest bardzo niskie, praktycznie równe ryzyku populacyjnemu.
Pozostała część przypadków to sytuacje związane z dziedziczeniem. Zespół Alagille’a dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący, tj w przypadku jednego chorego rodzica, ryzyko urodzenia chorego dziecka wynosi 50% a w przypadku obojga chorych rodziców – 75% (niezależnie od płci chorego rodzica ani też od płci dziecka).

 

Diagnostyka prenatalna
Ewentualna diagnostyka prenatalna (badanie płodu w ciąży) jest możliwa, o ile znany jest rodzaj mutacji w genie JAG1 u dotkniętego chorobą członka rodziny. Amniopunkcja wiąże się z 0,5-1% ryzykiem poronienia.

 

Postępowanie diagnostyczne i lecznicze


Noworodki:

  • badanie biochemiczne w kierunku cholestazy i zaburzeń gospodarki lipidowej
  • USG serca, ewentualnie cewnikowanie serca
  • w przypadku wady serca, zależnie od objawów – kontrola lub leczenie inwazyjne
  • RTG kręgosłupa
  • USG układu moczowego
  • badanie okulistyczne

 

Dzieci:


KONSULTACJA PEDIATRYCZNA

  • systematyczne pomiary wzrostu i masy ciała interpretowane z użyciem siatki centylowej,
  • systematyczna ocena rozwoju psychoruchowego a w przypadku opóźnienia rozwoju – rehabilitacja ruchowa, opieka pedagoga, psychologa, logopedy.

KONSULTACJA GASTROLOGICZNA

  • Badanie obrazowe dróg żółciowych, ewentualnie biopsja wątroby, po przekroczeniu 6 miesiąca życia
  • w przypadku znacznych trudności w karmieniu doustnym, karmienie przez sondę donosową lub gastrostomię
  • przy niedoborze wzrostu/masy ciała – agresywna terapia kaloryczną dietą bogatą w lipidy i suplementacja witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (D, E, K), szczególnie witaminy D w przypadku złamań patologicznych,

KONSULTACJA KARDIOLOGICZNA

  • USG serca, ewentualnie cewnikowanie serca
  • leczenie kardiologiczne zależy od nasilenia wady serca i obejmuje: plastykę zastawek, operacje naczyniowe przy użyciu balonów/stentów, transplantację serca i płuca.

 

Wszyscy, niezależnie od wieku:


KONSULTACJA GASTROLOGICZNA

  • Coroczna ocena: poziom bilirubiny, GGTP, próby wątrobowe, panel dot. układu krzepnięcia, profil lipidowy, poziom witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (D, E, K).
  • przeszczep wątroby w przypadku końcowego stadium niewydolności wątroby (wskazania: zaburzenia krzepnięcia, trudne w leczeniu nadciśnienie wrotne, złamania kości, bardzo nasilony świąd, żółtaki, znaczny niedobór wzrosu)
  • doustna podaż kwasu ursodeoksycholowego i cholestyraminy w celu złagodzenia objawów cholestazy
  • w przypadku splenomegalii – unikanie urazów, sportów kontaktowych.

KONSULTACJA KARDIOLOGICZNA

  • coroczna kontrola kardiologiczna z USG serca, w przypadku podejrzenia malformacji naczyniowych – angioTK/MRI głowy/szyi, USG tętnic dogłowowych,

KONSULTACJA OKULISTYCZNA

  • badanie przedniego odcinka oka przy użyciu lampy szczelinowej, ewentualnie USG gałki ocznej,
  • w przypadku embryotoxon posterior, które nie wpływa na jakość widzenia ale w rzadkich przypadkach wiąże się z jaskrą – coroczna kontrola okulistyczna z pomiarem ciśnienia wewnątrzgałkowego

KONSULTACJA NEFROLOGICZNA

  • coroczne badanie funkcji nerek (poziom mocznika i kreatyniny w surowicy krwi)

KONSULTACJA ORTOPEDYCZNA

  • począwszy od 5-7 rż – coroczny monitoring gęstości kości

 

Zasoby internetowe
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1273/
http://omim.org/entry/118450
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/alagille-syndrome
http://www.alagille.org/

 

Piśmiennictwo
Cassidy S. B., Allanson J. E., Management of Genetic Syndromes, 3rd ed., New Jersey, Wiley-Blackwell, ISBN 978-0-470-19141-5.

lek. med. Anna Doraczyńska-Kowalik

O stowarzyszeniuDla rodziców Porady specjalistów